细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗肾癌的机制与进展分析

魏勇，姜亚志，张林

(南京市高淳人民医院 泌尿外科,江苏 南京)

0 引言

肾癌占恶性肿瘤的2%～3%，是泌尿系统常见恶性肿瘤，中位发病人群为65 岁，90%以上患者为肾细胞癌，肾癌每年递增2%，研究发现，疾病的发生与吸烟、肥胖等因素有关，遗传因素也是导致疾病发生的因素之一[1]。早期肾癌一般采用手术方式加以治疗，但约28%的患者发展为转移性肾癌，而疾病一旦转移，患者生存期会大大缩短，5 年内生存率不足10%，预后情况较差[2]。目前，主要的治疗方式为放化疗、内分泌治疗等方式，但临床有效有限，且副作用大，临床一直在探讨新的治疗方式，以改善肾癌患者的现状[3]。随着临床深入研究，发现转移性肾癌的发生发展与免疫系统的自身紊乱有关，免疫治疗受到学者的关注，细胞因子诱导的杀伤细胞作为免疫治疗中的一种，取得一定的治疗效果。本文就细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗肾癌的机制与进展进行综述，具体如下。

1 细胞因子诱导的杀伤细胞的生物学活性

1.1 增殖活性高

细胞因子诱导的杀伤细胞在肝脏中分布最为广泛，其次分布在人体的外周血，人体骨髓细胞中尚未发现该种细胞，其形态学属于大颗粒淋巴细胞，与NK 细胞无法区分。细胞因子诱导的杀伤细胞在体外培养后CD3+CD56+细胞大量增殖，而未培养的外周血中只有较低的含量(1%～5%)，培养2～3 周后，细胞增殖达到最高峰[4]。细胞因子诱导的杀伤细胞高增殖活性弥补体外扩增效应细胞获取细胞数目少的问题，与正常人比较，肾癌患者细胞因子诱导的杀伤细胞增殖速度相对较慢，且增殖倍数也会降低。

1.2 杀瘤活性强

细胞因子诱导的杀伤细胞具有较强的细胞毒活性与其较高的存活率及增殖能力有关，其不仅以非MHC 限制杀伤靶细胞，还采用MHC 限制的方式杀伤靶细胞，树突状细胞采用MHC 限制的方式，将抗原传递给细胞因子诱导的杀伤细胞中的CD4+或CD8+T淋巴细胞，使其细胞中的度T 淋巴细胞不断增殖，促使细胞因子诱导的杀伤细胞中的MHC 限制杀伤能力得以激活，从而发挥更强的细胞毒作用，阻滞或延缓肿瘤复发[5]。

1.3 杀瘤谱广

细胞因子诱导的杀伤细胞不仅具有T 细胞的抗瘤活动，还有NK 细胞非MHC 限制性杀瘤的特点，其对多种肿瘤细胞具有较强杀伤活性。无论自体或异体甚至异体肿瘤细胞，均具有较强的杀伤性[6]。

2 细胞因子诱导的杀伤细胞的功能及机制

早在1991 年就有外国学者提出细胞因子诱导的杀伤细胞可以用来治疗实体肿瘤，研究证实细胞因子诱导的杀伤细胞是一种过继性免疫治疗细胞，与淋巴因子激活的杀伤细胞比较，前者体外增殖活性及肿瘤杀伤活性更强，其取代淋巴因子激活，广泛运用到实体肿瘤的治疗中[7]。细胞因子诱导的杀伤细胞是从患者的外周血中分离出来的单个核细胞，在多种细胞因子的诱导下，具有较强的抗肿瘤活性，其并非单一类型，是一群异质细胞的组合，主要效应细胞为CD3/CD56 双阳性T 淋巴细胞，成熟的CD3+CD56+T 细胞，其通过分泌穿孔蛋白、颗粒酶，对癌细胞产生杀伤力。细胞因子诱导的杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤力高，杀瘤活性强及抗瘤谱广，其抗肿瘤的作用机制主要为：①细胞因子计划后，细胞因子诱导的杀伤细胞能释放穿孔素及颗粒酶等细胞毒性物质，将肿瘤细胞杀死，使其发生渗透性溶解；②细胞因子诱导的杀伤细胞被激活后，产生肿瘤坏死因子-α、IFN-γ、白细胞介素2 等大量细胞因子，其能对肿瘤细胞产生间接杀伤力，抑制其大量增殖[8]；③细胞因子诱导的杀伤细胞能激活肿瘤细胞凋亡相关基因，也可通过Fas 途径，促进肿瘤细胞凋亡；④促使T 细胞增殖活化，使得机体内免疫系统得以激活，从而提高机体免疫功能[9]。

3 细胞因子诱导的杀伤细胞在肾癌免疫治疗中的应用

采用细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗具有显著优势，其活性强，增殖快，对正常骨髓造血前体细胞毒性强，对多重耐药肿瘤细胞也具有较强的杀伤力，用于肾癌的免疫治疗中，也体现其治疗成效。刘思涵[10]学者在细胞因素诱导的杀伤细胞治疗肾癌的研究中，将62 例晚期肾癌患者分组进行研究，常规组采用常规治疗措施，研究组采用细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗，结果显示，研究组的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞的比例显著高于常规组，且CD8+细胞比例低于常规组，且研究组的血清IFN-γ、白细胞介素2、白细胞介素6 高于常规组，且患者的血清TG 水平高于常规组，从而得出结论，采用细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗能提高患者的免疫功能，且对患者的血脂代谢无较大影响。王津[11]等学者的研究中，将40 例行手术治疗的肾癌的患者为研究主体，其中20 例纳入治疗组，术后采用细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗，另外20 例术后未实施其他治疗纳入对照组，结果显示，治疗后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+细胞的比例显著提升，且治疗组疾病控制率高达95%，对照组仅为65%，从而得出，自体细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗能提高患者免疫功能，延缓疾病的进展，阻滞疾病的复发及转移，使得患者的生存期得以延长，且生命质量得以提升。

4 展望

细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗肾癌具有广阔的前景，是未来治疗恶性肿瘤的重要方式一致，而提高细胞因子诱导的杀伤细胞数量及活力是治疗效果高低的关键，实际治疗中，输入的细胞疗程需要根据患者的实际情况进行严格评估。肿瘤生物治疗变被动治疗为主动，具有巨大的使用价值，虽然在临床的使用上还存在诸多问题，如细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗的作用机制尚未完全了解，且该种治疗方式的毒副作用及疗效还缺乏随访及大数据调查，如何更好地将该种治疗方式与其他治疗方法结合，如何获取具有足够数量的高毒活性细胞是生物治疗的重难点。