电针治疗神经病理性疼痛相关机制的研究进展

陈菲菲，冉敏，张晓宇，陈治军

(桂林医学院，广西 桂林)

0 引言

神经病理性疼痛是躯体感觉系统病变或疾病所直接导致的疼痛，炎症、外伤、肿瘤、糖尿病、血管病、重金属及药物中毒、精神性因素等均可诱发。临床特点通常表现为疼痛剧烈，反复发作，持续时间长，复杂难治，严重影响患者生存质量。现有针对神经病理性疼痛的治疗手段主要以药物为主，但治疗效果欠佳且副作用明显。电针源于中华传统针灸医学，是现代医学中重要的成就之一，也是替代或补充医学中最有前景的一个方向。近年来的一些研究证实，电针在治疗神经病理性疼痛领域已经取得相当疗效，其镇痛效应从电针局部到脊髓上中枢水平都有涉及，本文就电针治疗神经病理痛的机制研究进行综述。

1 局部水平

1.1 选择性逆转痛觉过敏

神经病理性疼痛与神经元的可塑性有关，涉及外周及中枢敏化[1]。不同原因如慢性病理改变、机械性伤害、化学刺激等引起的慢性神经病理性疼痛可产生炎相关因子如Iba1 和c-fos，IL-6、IFN-γ、IL-4、P 物质(SP)和降钙素基因相关肽以及慢性疼痛产生的酸、外源性α，β-亚甲基三磷酸腺苷或内源性释放三磷酸腺苷等物质可介导痛觉过敏[2]，而电针对这种痛域改变产生的疼痛表现出较为明显的治疗作用。Zhang Ying 等在实验中发现电针(EAP)联合艾灸对弗氏佐剂(CFA) 诱导的炎症痛疼痛模型中可逆转由酸敏感离子通道3(ASIC3) 和瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)通道介导的热超敏反应，值得注意的是，这两种通道本身介导的均为低阈值酸痛，而在另外一种介导高阈值疼痛的通道中，电针并未表现出逆转作用[3]。Qi De-Bo 等也在实验中观察到电针可明显减轻2%NaCl 所致的内脏痛觉过敏，但不能减轻4%NaCl 所致的内脏痛觉过敏，尚不能确定两种浓度NaCl 产生的疼痛与激活了不同敏感性通路有关[4]。然而不同的离子通道状态也被证实与痛觉阈值有关。选择性激活异位钠离子通道，可降低痛觉阈值产生自发性疼痛。此外，某些类型的钙通道以及钾通道在神经损伤后可在背根神经节中及其周围表达增加，兴奋性也增强[5]，也有学者证实调节这些电压门控钙通道的表达可有效治疗神经病理性疼痛，减少痛觉过敏和自发痛[6]Liu Qing 等将电针提前应用于福尔马林诱导的炎性疼痛模型，在同一水平疼痛刺激下检测到更低的炎性相关因子浓度[7]。

1.2 减少局部炎性因子的表达

炎性伤害性疼痛是慢性疼痛的主要类型。而神经源性炎症是某些穴位或针刺反射点(ARP)在体表形成并与病理病灶有捷径连接的慢性疼痛类型。针刺抗炎作用通过自限性炎症反应-炎症反射及其对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和自主神经系统(迷走神经和交感节后纤维)的调节来实现[8]。Xie Duowen 等观察到联合2 Hz 针刺麻醉可在疼痛应激过程中更大程度地降低IL-4 和IL-10 水平，并能有效降低患者血清IL-4、IL-10 的表达[9]。完全弗氏佐剂(CFA)诱导的慢性疼痛小鼠局部组织损伤激活巨噬细胞和中性粒细胞，从而增加促炎细胞因子和趋化因子水平。随着炎症的诱导，背根神经节、脊髓和丘脑处Toll 样受体2(TLR2)及其下游分子表达增加、MAPK 亚家族成员、转录因子(pCREB 和pNFκB)和伤害性离子通道也被部分激活参与其中，而在电针的干预下产生了类似于TLR2 拮抗作用，减轻炎症刺激下的神经病理性及炎性疼痛，同时也表现出电针显著减少动物模型中的机械和热痛过敏[10]。也有研究发现电针刺激可减轻慢性神经病理性疼痛大鼠的疼痛，其作用可能与其下调海马HMGB1 及其下游促炎细胞因子TNF-α 和IL-1β 的水平有关[11]。在临床应用中，研究人员观察到在电针辅助颈丛神经阻滞甲状腺手术围手术期镇痛时可抑制β 和C 反应蛋白的分泌减轻炎症反应，同时促进促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽(EP)的释放，降低围手术期疼痛评分，抑制机体的应激反应[12]。

2 中枢水平

2.1 增加中枢内源性抗痛物质表达

β-内啡肽是人体中内源性吗啡样物质的一种，在体内分布广泛且具有很强的镇痛效应。目前共发现了五种阿片受体，这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。在Gao Yong-Hui 等人的实验中发现，在慢性压迫性损伤(CCI)动物模型中可表现出不同程度的神经病理性疼痛，多次电针刺激“足三里”，可激活HMGB1/CD24/β-EP 信号通路，表现为乙酰化高迁移率族蛋白1(HMGB 1)、CD2 4mRNA 表达和β 内啡肽(EP)含量明显上调从而产生镇痛作用，而局部注射抗CD24 抗体后，电针引起的β-EP含量升高和热痛阈值降低明显受到抑制[13]。也有研究证实电针激活TRPV 2 通道、组胺H1 和腺苷A1 受体在针刺镇痛穴位信号启动，增加脑脊液中的β-内啡肽含量中的关键作用。直接注射腺苷A1 受体激动剂或组胺H1 受体激动剂可增加急性佐剂性关节炎雄性大鼠脑脊液中的β-内啡肽，从而复制针刺的镇痛作用。这些激动剂模仿了肥大细胞的作用，肥大细胞是穴位的中心结构，并通过TRPV2 通道被针刺激活，然后再通过激活H1 或A1 受体将机械刺激转换为针灸信号，从而触发受试者的针灸效应[14]。此外，腺苷与位于脊髓、脊髓上和外周组织中的A1 受体结合时，其自身也可以产生抗伤害的感觉[15]。更有意思的是在Lin Jaung-Geng等的研究中发现，电针(EA)刺激减少了乙酸诱导的动物模型腹部扭动的表现，而没有电刺激的针刺没有这种效果。但在用纳洛酮预处理的小鼠中，电针治疗与任何镇痛作用无关，这可能与纳洛酮拮抗了电针诱导增加的内源性阿片类抗痛物质的作用有关[16]。

2.2 激活脊髓上水平抗痛反应

电针通过局部穴位的刺激，可以部分激活体内抗痛系统，尤其是与其相关的高级中枢的反应。Peng W W 等人证实，经皮神经电刺激(TENS)可产生空间弥散的镇痛效应，以及初级感觉运动皮质的状态变化、初级感觉运动皮质和内侧前额叶皮质之间的功能连接性的长期变化，而内侧前额叶皮质是下行疼痛抑制系统中的核心区域[17]。也有研究表明皮层感觉、边缘和执行网络与自主神经系统在针刺影响下可能以不同的方式相互作用以调节疼痛。在一项研究26 名健康志愿者在假针灸和真皮针灸影响下的主观评分、实验性激光疼痛后的脑电图和心电图的实验中，Hauck Michael 等人发现针刺介入下的志愿者疼痛评分、128 通道脑电图记录的疼痛诱发的伽马振荡以及迷走神经介导的心率变异性(HRV)高频带宽(VmHF)功率在针刺期间较假针刺组显着下降。而γ 振荡定位于前额叶皮质(PFC)，扣带回中段(MCC)，初级体感皮质和岛叶，疼痛分级和高频带宽(VmHF)功率的降低又与叶岛和扣带回中段之间连接性的增加显着相关[18]。而Xiang Anfeng 等也观察到慢性下腰痛(CLBP)患者左侧岛叶低频信号振荡反应与踝针(AA)的即时镇痛有关[19]。疼痛介导的痛觉过敏和/或痛觉超敏与中枢的反应也存在一定关系。电针可通过激活起源于脑干并终止于脊髓的下行疼痛抑制系统来阻断疼痛或调节疼痛感觉[20]，从而改变中枢敏感化，这可能从另一角度解释了针刺诱导引起的血浆中β-内啡肽、肾上腺素、皮质醇和前列腺素E2 浓度等的变化以及局部降低炎症介质的水平。这些针刺镇痛机制可能与减轻中枢敏感化有关[21]。

3 小结与展望

本文综述了近几年电针应用于神经病理性疼痛的最新进展，分别从电针局部及中枢水平阐述了相关机制，并且随着动物及临床试验的不断展开，也证实电针在治疗神经病理性疼痛方面的确有着明显效果，但电针应用也有一定的局限性，比如穴位及电针强度的选择，不同穴位不同电针强度均可能影响临床效果，就目前的研究看来，是否不同病情发展阶段对电针会表现出不同的反应也未可知。随着研究的展开，可以发现电针镇痛涉及从细胞水平到大脑中枢的各个层面，是调动外周和中枢神经系统反应、调节炎症介质和神经递质活性、激活不同细胞内与细胞间信号通路以及其他更多层次镇痛机制的综合结果，因此电针镇痛的机制仍需不断深入研究，以期望电针能在临床更多领域发挥作用。