中药治疗糖尿病肾病研究进展

武小晗，万志杰，刘荆，王冉，李蒙蒙，李晓天

（郑州大学 药学院，河南 郑州）

0 引言

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最常见和严重的全身微血管病性合并症之一，也是导致终末期肾病的主要原因[1]。随着糖尿病患者数量的快速增加，糖尿病肾病已成为一种日渐严重的全球威胁[2]。中药最大的优势和特色是副作用小、能通过多目标、多靶点、多环节治疗糖尿病，延缓糖尿病并发症的进展，近几年针对DN治疗国内外对单味中药和中药单体都进行了大量的探索和研究[3]，研究发现，许多中药对DN都有良好的治疗效果[4]。本文总结了近十几年来中药治疗糖尿病肾病的研究进展，并进行简要概述。

1 单味中药

1.1 决明子

李龙等[5]研究表明决明子对DN治疗的作用是非常显著的，该作用体现在决明子可降低血脂，减少尿蛋白排泄，减少细胞外基质堆积和系膜细胞增生，明显减轻肾小球肥大，其保护肾脏的机制可能是抑制肾组织中血管核转录因子kappaB（NF-kB）的活化。Kim等[6]研究提示决明子中能抑制AGEs，也可抑制高糖培养的肾小球系膜细胞中的转化生长因子（TGF-β1）和细胞外基质（ECM）蛋白表达。Wang等[7]发现决明子能调节脂质代谢紊乱，改善肾功能，减轻炎症反应和减少氧化应激。

1.2 五味子

五味子乙素是从五味子中提取得到的木质素类化合物，熊刚等[8]报道了五味子乙素可以使肾脏HMGB1及TLR4的蛋白表达下降，抑制炎性信号转导，缓解炎性损伤。杨江辉等[9]实验研究显示五味子提取物对DN大鼠肾脏具有多方面的保护作用，在用五味子提取物治疗后，大鼠的血脂显著降低，肾功能及肾脏组织病变得到显著改善，且能抑制肾脏组织的氧化应激，降低TIMP-2的蛋白表达水平，提示五味子提取物能通过诱导ECM降解、增强MMP-2活性来改善糖尿病大鼠肾脏功能。皮子凤等[10]研究发现五味子能增加糖尿病肾病大鼠的尿肌酐水平，减少尿蛋白排泄，表明五味子对糖尿病肾病具有保护作用。

1.3 洋甘菊

Prasanna等[11]在研究中观察到洋甘菊提取物具有抗氧化活性和抗高血脂症活性，在糖尿病肾细胞中的抗细胞凋亡作用，并能改善糖尿病大鼠血尿素，血清肌酐水平，表明洋甘菊提取物在糖尿病引起的肾损伤中起保护作用。

1.4 黄连

王元雪等[12]发现黄连可以调节脂质代谢紊乱、降低糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗，在降低血压和控制蛋白尿方面具有显著效果。郭杨志等[13]研究总结在给予黄连后，可降低血糖，并通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度，改善肾小球病理变化，缓解肾小球纤维化。研究还发现黄连通过过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）抑制NF-κB表达，减轻糖尿病肾病炎症损伤，而发挥肾脏保护作用[14]。Ma等[15]报道，黄连素是黄连活性成分之一，黄连素能通过降低大鼠TGF-β1水平以及纤维蛋白的表达，纠正糖尿病肾脏中MMP2的降低，减少细胞外基质的积累，抑制肾脏纤维化，调节G蛋白腺苷酸信号通路来减轻糖尿病大鼠中的肾脏损害。Cai等[16]总结了黄连可通过抑制IncCLYBL-AS2，抑制上皮间质转化和纤维化，改善糖尿病肾病的进展。

1.5 丹参

丹酚酸是丹参的主要活性成分之一。研究表明[17]，糖尿病肾病患者经丹酚酸治疗后，可降低TGF-β1水平，使单细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达水平明显下降，抑制Act-A蛋白和EPK1/2蛋白的表达，延缓肾脏纤维化，从而改善肾脏病变。丹参酮ⅡA作为丹参的有效成份，被证实其能抑制PTP1B的活性，通过激活Nrf2，抑制氧化应激引起的肾损伤。Xu等[18]研究发现丹参注射液可抑制活性氧（ROS）产生，通过抑制IκB/NF-κB信号传导，减少促炎细胞因子的表达，抑制炎症反应，从而改善DN大鼠肾脏结构，并通过抑制TGF-β和p-Smad2/3表达减轻纤维化进程。Xiang等[19]证实了丹参提取物可使血清，尿液，肾组织中的代谢物改变显著，调节糖脂代谢紊乱，改善肾损伤，还可通过下调Wnt/β-catenin信号通路活性和TGF-β的表达保护肾脏。有研究发现[20]，丹参脂溶性提取物丹参乙酸乙酯（EASM）能改善链脲佐菌素（STZ）诱导的DN小鼠血脂代谢异常，减少尿蛋白排泄，改善肾小球多糖积累。

1.6 黄芩

黄芩苷是从黄芩中提取的一种黄酮类化合物。尹青桥等[21]发现黄芩苷能减少蛋白尿的形成，减轻肾小管扩张变形，增强Nrf2的表达水平，提高ARE的活性，抑制肾小管上皮细胞凋亡。孙洁等[22]通过实验用黄芩苷对DN大鼠在干预后，肾脏组织中survivin蛋白表达增加而抑制了糖尿病肾脏细胞的凋亡，发挥了肾脏保护作用。赵碧玲等[23]提出黄芩苷能抑制蛋白激酶C（PKC）表达，改善肾脏结构，缓解DN大鼠肾脏损伤。林锐珊等[24]通过体外试验得出黄芩苷能促进肾小球系膜细胞株HBZY-1的凋亡。黄芩素也是黄芩主要有效成分之一，何日明等[25]通过动物实验研究发现，黄芩素可抑制p38MAPK信号通路，减少NF-κB的表达，减轻肾脏炎症。

2 中药单体

2.1 熊果酸

董帅等[26]报道了熊果酸通过改善糖尿病大鼠尿蛋白排泄和肾组织病理，抑制糖尿病大鼠血管核转录因子kappaB（NF-κB）表达，抑制炎症的发生从而达到肾脏保护作用。陈雪品等[27]在研究中发现熊果酸在降糖的同时，改善肾小管间质纤维化及炎症反应发挥肾脏保护作用。尹江宁等[28]指出熊果酸使血糖显著下降，降低尿蛋白，改善炎症因子的肾脏组织炎性损伤和病变，其机制可能与上调裂孔膜蛋白CD2AP和podocin蛋白表达有关。齐敏友等[29]发现了用四氧嘧啶建立的糖尿病肾病小鼠在熊果酸干预后能看到血糖明显降低，减弱小鼠肾组织氧化应激水平，减少TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）炎性因子生成和炎性细胞浸润，减轻糖尿病肾病的炎性损伤，改善肾功能。Xu等[30]在研究中发现熊果酸可以改善肾脏的病理结构，通过增加抗氧化酶的活性来升高抗氧化能力，并减轻肾脏的氧化损伤。Chen等[31]总结了链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用是通过激活NF-κB，抑制P-选择素的表达以及改善肾脏组织损伤来实现的。

2.2 毛蕊花糖苷

郑帅等[32]研究发现在毛蕊花糖苷的治疗中，它能通过激活SHP-1信号通路及干预calcineurin/NFAT来调节肾脏的氧化应激和炎症反应，下调TGF-1/Smad信号通路改善肾纤维化程度，并且能够通过增加肾小球滤过率，降低尿蛋白含量，保护肾功能，延缓DN患者肾功能恶化。

2.3 人参皂苷

张学凯等[33]发现在DN大鼠干预人参皂苷后，能降低肾脏MCP-1mRNA和蛋白的表达，减轻肾脏病理学，延缓糖尿病肾病的发生。李莎等[34]通过体内实验研究显示在给予DN大鼠人参皂苷后，DN大鼠可以降低血清血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、血清胱抑素（CysC），视黄醇结合蛋白（RBP），增加肾组织Bcl-2蛋白表达水平，下调Bax和Caspase-3mRNA蛋白表达，通过减轻氧化应激水平，减轻炎症反应及减少细胞凋亡损伤等方面缓解DN。Song等[35]研究表明人参皂苷难通过下调NADHP氧化酶的表达并进而抑制由活性氧（ROS）介导的NLRP3炎性小体的激活，减少Nox1和Nox4的过度表达，及对p38MAPK和NF-kB信号通路的抑制作用对DN具有保护作用。

2.4 牛磺酸

Winiarska等[36]实验研究发现用牛磺酸对四氧嘧啶兔治疗后，血清尿素，肌酐浓度，尿蛋白尿均减少，且能通过恢复谷胱甘肽体内稳态和减弱糖尿病刺激的肾脏NADPH氧化酶的活性，对肾脏糖异生的抑制作用可能导致该化合物的降糖作用。徐阳阳等[37]指出牛磺酸能降血脂，促进脂质代谢，清除自由基，减轻肾脏氧化应激，抑制肾小球基膜中基膜粘连蛋白的表达，提示牛磺酸对糖尿病大鼠肾病具有一定预防作用。梁纪伟等[38]研究表明牛磺酸可使糖尿病大鼠血糖下降，改善脂质代谢紊乱，清楚氧自由基，抑制血管内皮细胞凋亡，缓解肾脏内皮细胞的损伤。郭鹏等[39]发现牛磺酸能抗氧化损伤和调节自由基代谢紊乱，还能降低肾皮质NO水平，使内皮细胞免受损害。

2.5 黄芪甲苷

马可可等[40]发现黄芪甲苷能通过抑制PI3K/Akt信号通路，激活FoxO1活性，使肾组织细胞自噬活性增强，进而缓解糖尿病肾病进程。王琳琳等[41]通过体外实验得出黄芪甲苷能使肾小球系膜细胞ROS表达水平下降，抑制Akt/NF-κB信号通路，来减轻肾氧化应激损伤。冉来虎等[42]指出黄芪甲苷能减少尿蛋白，降低血糖，增强血清脂联素水平，改善低蛋白血症。王雅宁等[43]采用黄芪甲苷对糖尿病KKAy小鼠治疗后，能减弱TGF-β1、SMAD2/3及α-SMA表达，缓解糖尿病小鼠的肾脏纤维化。宋志霞等[44]研究表明，黄芪甲苷能减轻肾小球肥大和系膜基质增生，缓解糖尿病肾病大鼠的足细胞损伤，其机制可能是通过上调足细胞裂孔隔膜蛋白Nephrin和Podocin来实现的。

2.6 白藜芦醇

李凌云等[45]研究发现白藜芦醇可降低血糖、血脂，减轻糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞浸润，减少TGF-β1的表达及Smad3的活化，改善肾组织的炎症反应和间质纤维化。Xian等[46]研究发现白藜芦醇可以下调RAGE、NOX4的表达水平，抑制肾脏炎症反应，降低蛋白尿，来发挥肾功能的保护作用。Wang等[47]总结了白藜芦醇通过上调SIRT1活性，减少乙酰化FOXO3a蛋白的表达，减少ROS的产生，改善高血糖诱导的肾小管氧化应激损伤。

3 结语

糖尿病肾病主要是因为糖尿病的病情长期控制不佳，体内过高的血糖和血压不断伤害肾脏的血管，增加肾脏过滤血液负荷，久而久之便导致肾脏病变。除此之外还与脂质代谢、炎症反应、氧化应激等诸多因素密切相关。本文总结近年来中药治疗DN方面的研究，可以发现上述药物能不同程度的改善糖尿病肾病糖代谢和脂质代谢，抑制炎症反应，减轻氧化应激，减少ECM积聚，缓解肾脏纤维化程度，减少尿蛋白排泄，发挥肾脏保护作用，从而预防和延缓DN的发生发展。虽然中药在治疗DN中获得了一定进展，但仍存在一些不足，目前仅局限于中药对疾病的疗效的观察，仍需对作用机制的进一步深入研究。