缺血性卒中合并脑微出血的抗栓治疗研究进展

王萌，郭爱红，杜培培，加艳，贺慧芬，闫欢，王丙聚*

(1.延安大学咸阳医院神经内科，陕西 咸阳；2.延安大学医学院，陕西 延安)

0 引言

脑 微 出 血(cerebral microbleeds，CMBs) 是 脑 小 血 管病变的影像学标志之一，随着影像技术的发展，CMBs 相关研究越来越多。近期关于合并CMBs 的急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)患者抗栓治疗的安全性受到了广泛关注，抗栓治疗在是否增加出血转化风险和是否获益大于风险方面存在很大争议。本文就CMBs 的定义及流行病学特征、发生机制及抗栓治疗的进展进行综述，以期为临床医生全面评估抗栓治疗获益及风险、并制定合理的治疗方案提供指导意见。

1 CMBs 的定义及在流行病学特征

CMBs 主要是脑内微小血管渗漏或破裂所致的含铁血黄素和铁蛋白沉积在血管周围，表现为微小出血的一种脑实质亚临床损害，临床上一般无明显的症状。CMBs 通常最先由影像学检查发现，典型表现是T2*-GRE 或SWI 上直径为2～10mm 的圆形或卵圆形的低信号病变，边界清晰，周围无水肿[1]。2008 年在健康人群中筛查CMBs 的发生率为11.1%，2015 年再次筛查时增至18.7%[2]。鹿特丹扫描研究发现CMBs 总体患病率较高，且随年龄增长而增加，60～69 岁患病率为17.8%，80 岁以上时增至38.3%[3]。CMBs 在急性缺血性卒中患者中的发病率为22.9%～43.6%，在脑出血患者中的发病率为51.8%～82.5%，在混合性脑卒中患者中发病率为41.2%～70.2%[4]。不同种族间CMBs 的发生率也有差异，亚洲人群中的发生率约为4.6%，而其他种族人群中约为5.3%[5]。

2 CMBs 的发病机制

CMBs 的发病机制尚不清楚，目前大多认为可能是继发于长期存在的高血压或组织中淀粉样蛋白沉积对血管壁的损伤[6]。高血压主要引起脑小动脉硬化，透明物质沉积，纤维素样坏死，微血管血液外渗，局部微小血管形成动脉瘤破裂，从而引起CMBs 形成[7]。高血压患者中CMBs 的发生率相对较高，多累及大脑深部穿支动脉，病灶多位于深部或幕下区，与白质高信号、血脂异常、吸烟、抗血小板药和高HCY 等引起脑血管疾病的危险因素关系密切[8]。Igase 等人报道CMBs与收缩压呈正相关[9]，Lyu 等人则认为舒张压和收缩压均为CMBs 的独立危险因素[10]。脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是指由于血管壁的中膜和外膜发生淀粉样蛋白沉积，从而导致局部小血管坏死和破裂出血[7]，研究发现总是在Aβ 蛋白沉积区域最先出现CMBs 病灶[11]，也有研究认为脑淀粉样血管病是仅局限于脑叶出血的危险因素[12]，Rannikm 等人的研究表明ApoEε4 等位基因是脑淀粉样变性的危险因素[13]。Koo 等人研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)可能会引起CMBs 的发生[14]，此外炎性反应可能也是CMBs 形成的重要影响机制，研究发现在深部和大叶部位CMBs 与hsCRP，IL-6 和IL-18 增高相关[15]，血脑屏障被破坏、内皮功能障碍、遗传因素等均可能参与病变[16]。CMBs的发病机制复杂多样，目前研究多认为高血压及脑淀粉样血管病是脑微出血的主要发病机制，其它因素可能也起到了重要的影响，需要进一步的深入研究。

3 CMBs 对抗栓治疗的影响

对于AIS 患者进行抗栓治疗可能引起出血，但放弃治疗又有缺血性卒中复发的风险。对CMBs 患者使用抗栓治疗是一个棘手但又不得不面对的临床难题，因此评估治疗的获益与风险具有重要的临床指导意义。

3.1 CMBs 对静脉溶栓的影响

急性缺血性卒中发生在4.5 小时内且无静脉溶栓禁忌症时首选溶栓治疗，但可能出现严重的并发症--颅内出血，评估静脉溶栓的获益与风险对于制定方案及判断病人预后至关重要。一项前瞻性队列研究发现，CMBs 的存在(特别是高负荷和脑叶位置)是3 个月不良预后的独立预测因子，并可能增加卒中再通后的脑出血风险[17]。Soo 等的研究纳入了908 例中国AIS 患者，得出结论，脑出血的发生率和死亡率随CMBs 数量的增加而增加，在CMBs ≥5 个的患者中，脑出血的发生和死亡风险似乎超过了溶栓治疗的益处[18]。然而，也有研究发现当存在超过10 个CMBs 时，静脉溶栓后脑出血的风险增加[19]。Wilson 等进行的一项队列研究汇总分析表明，近期发生缺血性卒中或TIA 的患者，不论CMBs 的数量、分布以及所接受的抗栓治疗的类型如何，脑微出血与随后发生脑出血的相对风险比缺血性卒中更大，后续发生缺血性卒中的绝对风险均显著高于颅内出血[20]。但是也有研究认为CMBs并不增加静脉溶栓后的出血转化风险[21,22]，还有一些研究者认为接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者脑出血的风险增加，但其临床意义尚未确定，将CMBs 的存在作为静脉溶栓的禁忌症还不够令人信服[23,24]。2019 年AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南指出：对于≤10 个CMBs 的患者静脉溶栓是合理的；而＞10 个CMBs 患者静脉溶栓治疗获益无法确定[25]。

综上所述，CMBs 在一定程度上会影响静脉溶栓病人的出血转化风险及其预后，但对于有静脉溶栓治疗适应证的AIS 患者不能因为存在CMBs 就放弃溶栓治疗。CMBs 病灶越多时其出血转化的风险可能性越高，多个研究发现＞10 个CMBs 的患者溶栓风险增加，但其获益与风险仍需要更多的研究来明确。

3.2 CMBs 对抗血小板治疗的影响

抗血小板药物广泛应用于临床，对心脑血管疾病预防及治疗意义重大，脑出血是其最严重的并发症，一旦发生就可能危及生命。多项研究表明在使用抗血小板药物的AIS 患者中CMBs 的存在可能会显著增加随后发生脑出血的风险[26,27]。Qiu 等人的研究分析发现，接受抗血小板治疗的患者中合并CMBs 时较无CMBs 者脑出血发生率明显增高，而且单纯脑叶CMBs 发生脑出血的风险高于非脑叶CMBs[28]。一项来自内蒙古医科大学附属医院的研究发现，服用阿司匹林、氯吡格雷均会增加CMBs 和脑出血风险，且这两种药物引起的风险无明显差异，长期接受(＞5 年)阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者发生CMBs 的风险高于短期治疗者[29]。Wang 等人的研究显示，与单独使用阿司匹林相比，双抗治疗并未导致CMBs 数量的增加[30]。也有研究表明CMBs 的存在只与阿司匹林有关，与氯吡格雷、西洛他唑和噻氯匹定无关[31]。并不是所有的研究都观察到存在CMBS 的患者使用抗血小板药物出血风险增加，Imaizumi 等人的研究认为抗血小板药物的使用对CMBs患者脑出血的发生无显著影响[32]。

目前指南未对合并CMBs 的缺血性脑卒中患者抗血小板治疗提供明确的指导意见，当脑微出血患者需要使用抗血小板药物治疗时，必须综合评估其出血风险，谨慎但不是禁忌性使用抗血小板药物。同时，与其他血小板药物相比，阿司匹林是否与CMBs 的高风险有关，值得进一步临床研究来确定。

3.3 CMBs 对抗凝治疗的影响

合并房颤的缺血性卒中患者CMBs 的发生率约为30%[33]。目前抗凝药物是心源性脑卒中防治的关键治疗方法，出血是其严重的不良后果，因此深入了解CMBs 与抗凝治疗关系对临床医生制定诊疗方案具有重要意义。Cromis-2是一项针对伴有房颤的缺血性脑卒中或TIA 患者进行抗凝治疗的研究，结果表明CMBs 与颅内出血风险独立相关[34]。Charidimou 等人的研究认为使用香豆素类抗凝药物的病人CMBs 发生率更高，并且多出现于幕下及深部脑组织[35]。Cheng 等人研究发现华法林增加患者新发CMBs 的风险，且与严格的脑叶CMBs 相关性更高[36]。香港大学研究认为≥5 个微量出血与既往抗血小板和抗凝治疗独立相关，而混合部位微量出血与高血压和既往抗凝治疗独立相关，但CMBs 的负荷和部位都不能预测缺血性卒中复发风险[37]。来自首都医科大学北京天坛医院神经内科的回顾性研究，得出结论，CMBs合并非瓣膜性房颤所致心源性脑栓塞的抗栓治疗不会增加脑出血事件和死亡的风险[38]，Wang 等的研究得出了相似的结论，此外他们还发现接受口服抗凝剂治疗的患者比未接受的患者存活率更高[39]。新型口服抗凝药比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等在临床上的应用逐渐增多，多项研究显示新型口服抗凝药并不增加新发CMBs 风险[40,41]。

目前关于CMBs 与华法林治疗后脑出血的发生率争议较大，考虑到房颤的高危害，建议行抗凝治疗，但CMBs ≥5 个时使用华法林可能增加出血风险，需谨慎评估其风险与获益，当使用华法林的出血风险过高时可以考虑新型抗凝药。值得注意的是，虽然目前研究表明新型口服抗凝药物并不增加新发CMBs 风险，但所纳入的样本量均较小，结论仍需要大样本及更长时间的研究观察以进一步证实。同时，CMBs 的负荷及部位与抗凝治疗之间的关系并不清楚，需要进一步研究探讨。

4 总结与展望

综上所述，CMBs 抗栓治疗后出血转化的风险可能会增加，尤其是CMBs ≥10 个时，但多数情况下还不足以作为改变抗栓治疗方案的依据，也有研究指出CMBs 并不增加急性缺血性卒中患者抗栓治疗后的出血转化风险，因此仍然是一个有待探索的问题。期待接下来有更多的研究去探索脑微出血发病机制，明确血压、淀粉样变、血脑屏障破坏、炎症因子、遗传等与CMBs 的关系，根据发病机制寻找有效的预防及治疗手段。同时仍需进行大规模、多中心、长时间的研究以进一步明确CMBs 及其部位与负荷与卒中抗栓治疗的关系，从而对卒中防治提供更可靠的决策依据。