鸢尾素对骨骼肌肉系统及神经系统的作用及影响其释放的因素分析

迟宏杰，陈丽霞

(北京协和医学院，中国医学科学院，北京协和医院，北京)

1 鸢尾素的结构和受体

鸢尾素是一种多肽激素，它是由含有纤连蛋白III 型域的5(FNDC5)蛋白进行蛋白水解切割而得。运动诱导转录共激活因子PPAR-γ 共激活因子1α(PGC1-α)表达增加，促进包FNDC5 裂解为鸢尾素[1]。免疫组织化学分析表明，鸢尾素位于细胞间隙肌纤维之间。急性运动后鸢尾素水平的增加是肌肉细胞生理分泌增加的结果还是由于肌肉损伤而释放的结果尚不清楚[2]。迄今为止，尚未鉴定出虹膜素的特异性受体。最近的研究结果表明，鸢尾素在骨骼和脂肪组织中与αV 整联蛋白结合发挥作用，对αV 整联蛋白的化学抑制可阻断骨细胞和脂肪细胞中的鸢尾素信号传导。为对鸢尾素作用的进一步研究奠定基础[3]。

2 鸢尾素的多效性

2.1 鸢尾素对控制骨量和维持肌肉健康的作用

长时间卧床、脊髓损伤、肢体残疾或骨折后，长期制动可能导致肌肉萎缩和骨丢失。新发现的肌动蛋白鸢尾素，对维持骨量和肌肉质量有重要的积极作用，可能成为解决这一问题的新方法。

肌肉和骨骼作为一个整体，除了在解剖位置上密切关联以外，还通过旁分泌或内分泌方式相互影响[4]。运动诱导骨骼肌释放的鸢尾素，与骨骼和肌肉健康状态密切相关[5][6]。

Colaianni G 等人对34 名健康儿童(9.82±3.2 岁) 血清的鸢尾素和骨代谢标记物进行检测，并通过定量超声评估了骨矿物质状态，通过回归分析发现，鸢尾素与儿童骨矿化状态的相关性甚至比常规指标骨碱性磷酸酶和甲状旁腺激素更大[7]。Soininen S 等人也发现，鸢尾素与所有儿童的骨密度(BMD)呈独立正相关[8]。在超重的年轻女性中，鸢尾素浓度与肌肉力量也显现出明显相关关系[9]。相反，低血清浓度与鸢尾素骨折风险增加相关[10]。并且研究表明，循环鸢尾素水平低是肌肉无力和萎缩的敏感标志。可以作为肌肉功能障碍的潜在生物标志物，帮助预测肌少症和监测与年龄相关的肌肉变化[11]。生理状态下，在骨修复过程中，鸢尾素水平出现升高，在骨折愈合过程中起到一定的积极作用[12]。

动物模型中，重组鸢尾素体内注射可以促进骨骼肌细胞的肥大和力量增加，促进成骨和维持骨量。在小鼠营养不良模型中鸢尾素注射可诱导骨骼肌肥大，提高肌肉力量并减少坏死和纤维化组织[13]。促进肌细胞增大可能机制是通过激活IL6 信号来增加肌原性分化和成肌细胞融合。并且，鸢尾素还可以增强卫星细胞活化，增强的蛋白质合成，减少蛋白质降解来挽救失神经后骨骼肌萎缩[14][15]。同样，用重组鸢尾素处理的骨细胞，发现骨细胞功能增强，凋亡减少[16]，破骨细胞分化减少[17]，成骨细胞增殖增加，成骨细胞转录调节因子的表达、成骨细胞分化标志物上升。其机制可能是通过激活p38 丝裂原激活的蛋白激酶和细胞外信号调节激酶介导的[18]。此外，不同剂量的鸢尾素对骨代谢、脂代谢的影响可能有差异。低剂量的重组鸢尾素(每周100 μg/kg)促进成骨分化，小鼠皮质骨质量、骨矿化程度和骨强度显着增加。而较高的鸢尾素剂量(每周3500 μg/kg)则会导致脂肪组织褐变[19]。

2.2 鸢尾素对神经系统的作用

神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血管性痴呆等在老年人中普遍存在。研究表明，运动可以改善阿尔茨海默氏病学习和记忆障碍[20]，降低血管性痴呆风险[21]，对帕金森病也有一定的改善作用[22]。而运动对神经系统的有益作用可能与鸢尾素相关。研究表明，脑中海马体FNDC5/鸢尾素表达在运动后出现显著升高，并能促进脑源性神经营养因子(BDNF)的表达增加[23]。脑源性神经营养因子能够发挥神经保护和改善认知的作用[24]，还是抗抑郁的关键因子[25]。因此有学者提出，PGC1α/ FNDC5(鸢尾素前体)/ BDNF 途径和其在退行性疾病中具有神经保护中的作用[26]。动物实验也发现，鸢尾素能够促进小鼠胚胎干细胞的神经分化，并增加神经营养因子BDNF 的表达。

Belviranlι M 等人比较了年轻、年老和运动干预的大鼠认知功能及海马BDNF，FNDC5，PGC-1α 表达，结果显示衰老引起的认知功能障碍与海马表达PGC-1α，FNDC5 和BDNF减少有关，并且运动训练可能会通过激活这些基因和蛋白质来改善认知功能[27]。细胞实验也发现鸢尾素能够促进小鼠海马神经元细胞增殖，并且其作用是剂量依赖性的。生理浓度的鸢尾素5 至10nmol/L 对细胞增殖没有影响。药理浓度50至100nmol/L 的鸢尾素可增加细胞增殖[28]。为明确鸢尾素对神经功能的保护作用，Lourenco MV 等人利用基因编辑敲除FNDC5/鸢尾素基因后小鼠出现记忆力降低，而提高FNDC5 /鸢尾素的在脑组织中表达则可以改善阿尔兹海默症小鼠模型中的突触可塑性和提高记忆力。同时，外周过度表达FNDC5/鸢尾素则对记忆障碍有改善作用，而阻断外周或脑组织中FNDC5/鸢尾素则减弱了体育锻炼对阿尔兹海默症小鼠突触可塑性和对记忆的神经保护作用。由此证明，FNDC5/鸢尾素介导了运动对阿尔兹海默症的有益作用[29-30]。

由此可见，鸢尾素发挥神经保护作用可能直接作用于脑组织和促进脑源性神经营养因子这两条途径实现的。

3 影响鸢尾素释放的因素

寒冷刺激和运动被认为可以促进鸢尾素释放[1]，然而，运动的时间、模式、强度对鸢尾素的影响程度有差异。由于鸢尾素的效应与剂量相关[19,28]，因此，探究不同运动对鸢尾素释放的影响很有意义。

研究表明，急性运动增加鸢尾素的释放[31]，而长期运动似乎不能增加静息态鸢尾素水平[32]。Norheim F 等人发现，40-65 岁之间的男性进行每周四次，共12 周的耐力和力量训练相结合的干预后，肌肉活检显示鸢尾素降低。但在进行一次70%最大耗氧量下，进行45 分钟的耐力训练后即刻循环虹膜素增加(约1.2 倍)[33]。而Tibana RA 的实验表明，16 周抗阻训练后，鸢尾素水平无变化[34]。

运动强度可能对鸢尾素释放产生影响。Qiu S 等人发现，急性运动诱发的鸢尾素释放受训练模式的影响。17 名健康成年人使用随机交叉设计进行两项训练—骑自行车和跑步，并在运动前，运动后0、10、60 分钟采血。在整个运动和恢复过程中，跑步对鸢尾素的增加较骑自行车有统计学意义[35]。Daskalopoulou SS 等人的研究也表明，运动强度可能与鸢尾素释放相关。35 名健康的非吸烟者按照随机顺序分别进行了三种训练方案：(1)最大负荷(最大耗氧量)；(2)相对负荷(最大摄氧量的70%，10 分钟)；(3) 绝对负荷(75 W，10 分钟)。运动前和运动后3 分钟抽血，最大耗氧量下运动后，鸢尾素释放明显高于中、低负荷的两种训练方式[36]。同样，Archundia-Herrera C 等人对肥胖青少年女性进行了以下两种训练方案。一种为以65%的峰值心率骑车40 分钟；另一种为以85-95%的峰值心率进行1 分钟搏击，共6 次。均进行1 分钟的恢复后评估骨骼肌样品(蛋白质印迹)和血浆(ELISA)中的鸢尾素水平。结果显示，高强度训练组骨骼肌中鸢尾素的表达水平显着增加而有氧骑车对鸢尾素的水平没有影响[37]。

相同运动强度下运动方式不同可能不会对鸢尾素释放产生影响。17 名健康的男性随机进行交叉实验：高强度间歇训练(1.短间隔; 2.长间隔)和抗阻训练。在基线和运动后0、1、3、24、48 和72h 测量鸢尾素水平无差异[38]。Tsuchiya Y 等人的研究也显示，每天训练一次，和隔天训练两次的高强度间歇训练，连续4 周后，静息状态下血清鸢尾素浓度无差异[39]。

除了常规有氧和抗阻训练，一些其他的训练方式也可以促进鸢尾素的释放。Huh JY 等人发现，急性全身振动锻炼的可有效提高循环鸢尾素水平，但长期训练不会改变人体内基线鸢尾素水平[40]。Korkmaz A 等人探究了北欧式步行对鸢尾素释放的影响。144 名超重男性，随机分配到每周3 次，每次60 分钟，为期12 周的抗阻训练组或北欧式步行运动训练组。在基线和干预后取静脉血和骨骼肌样本。结果显示，北欧式步行可以有效提高血浆中鸢尾素水平，而抗阻训练没有相同效果[41]。Kim JH 还发现，水中运动16 周后，血清鸢尾素和神经源性生长因子水平明显高于对照组[42]。因此，新的运动方式如振动疗法、北欧步行训练、水中运动等为康复训练提供了更多选择。

4 小结

近年来对鸢尾素的研究不仅局限于促进脂代谢，在维持骨量和维持肌肉健康中的作用也逐渐被人们发掘。运动诱导的鸢尾素可以逆转由于长期制动、脊髓损伤、肢体残疾等状态导致的骨质丢失及肌肉萎缩。并且鸢尾素可以介导运动对神经系统的有益作用，通过直接作用于脑组织(特别是海马区)和促进脑源性神经营养因子释放两种方式，改善认知功能障碍，在神经退行性疾病中起到保护作用。

鸢尾素是剂量依赖性肌动蛋白，因此，探究何种运动方式和运动强度最有利于鸢尾素的释放非常重要。目前研究显示，急性运动后鸢尾素水平增高，并迅速回到基线，而长期运动不能增加鸢尾素的基线水平。运动强度可能是影响鸢尾素释放的因素，但仍待大规模随机对照实验验证。目前研究表明，不同的运动模式对鸢尾素释放的影响存在差异，今后需要更多研究以明确最有利于促进鸢尾素释放的运动模式，探究鸢尾素发挥作用的剂量反应关系，以指导康复训练计划及运动方案的制定。