血管内皮生长因子与子宫腺肌病的相关性

张德睿，魏增涛

(1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生处，山东 泰安；2.山东大学附属济南市中心医院，山东第一医科大学附属济南市中心医院，济南市中心医院生殖医学科，山东 济南)

0 引言

子宫腺肌病(Adenomyosis，ADM)一种雌激素依赖性疾病，多发生于30～50 岁经产妇，约15%同时患有子宫内膜异位症，且约一半合并子宫肌瘤。子宫腺肌病引起的月经不调、痛经、不孕等症状对女性的健康产生了严重影响。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)介导的新生血管的形成可能与ADM 的发病相关息息相关，多种血管内皮因子对ADM 的发生、发展的作用机制将在本文进行综述，以寻求通过对VEGF 等相关因子的靶向治疗而达到预防及治愈ADM 的相关的目标。

1 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，可增加炎症过程中的血管通透性并促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成[1]。人类VEGF 基因由8个外显子和7 个内含子组成，定位于染色体6p21.3，编码区约含有14 kb。VEGF 蛋白家族目前由几个成员组成：VEGF(或血 管 内 皮 生 长 因 子-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-F、胎 盘 生 长 因 子(PlGF) 及 其 受 体VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。血管内皮生长因子(VEGF) 是一种重要的血管生成生长因子，其表达水平是检测血管生成性疾病的重要标志。血管内皮生长因子(VEGF) 在肿瘤血管生成中的作用在过去十年中得到了广泛的描述[2]。有研究发现，子宫腺肌病的在位和异位子宫内膜中血管内皮生长因子(VEGF)比正常子宫内膜中的(VEGF)的表达量显著增高[3]。通过M. R. Orazov 等人对60 例子宫腺肌病患者分析发现，VEGF 主要产生于异位上皮和腺上皮，在异位子宫内膜基质中，这种生长因子的表达较低，只有2%的细胞对VEGF 呈阳性反应。VEGF 在子宫腺肌症患者肌层的表达较子宫内膜更为广泛[4]。根据其实验研究，我们可以得出VEGF 在异位的表达增加是子宫腺肌病血管生成由子宫腺肌病引起的慢性盆腔痛形成的致病机制之一。故其家庭成员在腺肌病中的作用更应该引起我们的注意及了解其相关的机制。

1.1 血管内皮生长因子-A

血管内皮生长因子-A(VEGF-A) 特征最丰富，研究最多的VEGF 家族成员。它是一种肿瘤分泌的细胞因子，与正常组织和肿瘤相关的疾病中的重要血管生成都有重要作用，其可促进新生血管形成及血管通透性增加[5]。VEGF-A在子宫新生血管形成的过程中起到关键作用，它通过两种膜受体作用于血管内皮细胞，分别为血管内皮生长因子受体1(VEGFR1) 和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)[6]。VEGF-A 在正常和病理状况( 例如子宫腺肌病) 中都有促进内皮细胞的增殖和迁移以及血管通透性的作用[7,8]。MartynaLupicka 等人最近的研究中，揭示了VEGF-A 及其受体表达与卵巢类固醇激素是有关的，使用雌激素刺激子宫内膜后，子宫内膜中的VEGFR-2 被激发，从而激发了子宫内膜细胞的迁移侵袭的能力，促进子宫内膜细胞的迁移侵袭而形成子宫腺肌病的病灶[9]。另外VEGF-A 还可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宫内膜细胞，导致异常的子宫内膜细胞增殖和腺体浸润，从而促进了腺肌病灶的形成[10]。通过研究表明，VEGF-A 通过VEGFR-2 的信号传导是继雌激素之外的另一个重要因素，它影响了子宫腺肌病的发展。

1.2 血管内皮生长因子-B

血管内皮生长因子-B(VEGF-B)已两种异构体的形式存在：一种是与细胞外基质中的硫酸乙酰肝素强烈结合，另一种是可通过蛋白质水解过程获得结合的可溶性形式。两种形式血管内皮生长因子-B 与血管内皮细胞主要表达的血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)和神经毛细蛋白-1(NRP-1)共受体结合[11]。

目前的研究发现，VEGF-B 仅具有与VEGFR-1 相互作用的能力，其作用在新生血管的形成的背景下得到认知[12,13]。而通过MartynaLupicka 等人的研究发现，VEGFR-2 被激发后，才能刺激子宫内膜的迁移及侵袭能力[9]故VEGF-B 目前在子宫腺肌病发病机制及子宫腺肌病的异常阴道流血、慢性盆腔痛等临床表现中的表达及作用并不明确，还需要进一步的研究。

1.3 血管内皮生长因子-C

血管内皮生长因子C(VEGF-C)是VEGF 家族的新成员，是一种有效的淋巴管生成细胞因子，通过两个细胞表面受体Neuropilin-2(Nrp2) 和VEGFR-3 的协同作用发出信号[14]。其与淋巴管内皮细胞受体VEGFR-3 结合可引起淋巴内皮细胞增殖和淋巴管增生，与受体VEGFR-2 结合可促进血管内皮细胞增殖和血管生成，而与VEGFR-3 的亲和力更强[15]。VEGF-C 在子宫内膜癌中呈现高表达的状态。通过Cheng Y 等人的研究发现，VEGF-C 可以通过调节microRNA-326/cortactin 的表达，而提高了宫颈癌细胞的侵袭性，有促进宫颈癌转移的作用[16]。在卵巢癌中，VEGF-C 与卵巢恶性肿瘤中淋巴管的形成及卵巢恶性肿瘤细胞在淋巴结中的转移起到了重要的作用[17]。然而VEGF-C 虽然可与VEGFR-2 结合[15]。但是其主要作用为促进血管内皮细胞增殖及血管形成，对于是否有促进子宫内膜细胞的迁移侵袭的能力，促进子宫内膜细胞的迁移侵袭而形成子宫腺肌病的病灶尚未可知。

1.4 血管内皮生长因子-D

血管内皮生长因子-D(VEGF-D) 是一种分泌的糖蛋白，可以激活内皮细胞上的VEGF 受体，可以促进内皮细胞的分裂，并促进血管和淋巴管的生长和重塑[18]。目前可知，EGF-D 多作用于肺癌、淋巴管平滑肌瘤等。根据SOPO M 等人的研究，VEGF-D 作用于卵巢恶性组织中时，可促进卵巢癌细胞从淋巴管及淋巴结的转移[19]。VEGF-D 可与VEGFR-3结合，在子宫内膜恶性肿瘤的表达中，随着分化等级的升高而增高[20]。在宫颈癌中，VEGF-D 可促进宫颈细胞从淋巴管中转移，促进子宫颈癌的转移[21]。然而，VEGF-D 是否作用于子宫内膜细胞，是否作用于子宫腺肌病病灶或对子宫腺肌病病灶的形成是否有作用仍需要进一步探讨。

1.5 血管内皮生长因子-F

血管内皮生长因子-F(VEGF-F)是最近从蛇毒(蛇毒)中鉴定出具有独特性质的VEGF 家族的第七个成员，它是由两个称为Vammin(110 个残基) 和VR-1(109 个残基) 的VEGF 相关蛋白组成，它们与VEGF-165 具有50% 的结构同源性并选择性地与VEGFR-2 结合( 图1)。与VEGF165相比，发现VEGF-F 在体外和体内具有强大的生物学活性。VEGF-F 包含一个短的C 端肝素结合区，而VEGF-F 的C 端肽在体内外均表现出对VEGF-A165 活性的特异性阻断作用[22]。因VEGF-F 为新发现的因子，故尚未有人对其是否在子宫腺肌病中有生物学功能未曾可知，仍需细细探究。

1.6 胎盘生长因子(PlGF)

胎盘生长因子(PlGF)顾名思义最初是从胎盘中发现的，PlGF 在胎盘，心脏和肺中表达[23]。PIGF 可与VEGF-1 及NF-1，2 相结合，发挥其生物学功能。PlGF 或VEGF-A 激活VEGFR-1 会诱导不同的基因表达谱，并在VEGFR-1 的酪氨酸激酶域中酪氨酸残基磷酸化，而这些因子的联合给药可增强VEGF 驱动的血管生成[24]。根据目前的研究发现，PlGF 的表达与大肠癌的疾病进展和患者存活相关[25]。PIGF 也可与子痫前期及胎儿生长受限的发病率也有一定关系[26,27]，但目前并不清楚及相关机制。

2 总结

子宫腺肌病为一种良性病变，但它具有许多类似恶性肿瘤的特征，例如病灶的边界不清、侵袭等。血管内皮因子具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。目前可知VEGF-A 可与VEGFR-2结合，从而激发了子宫内膜细胞的迁移侵袭的能力，促进子宫内膜细胞的迁移侵袭而形成子宫腺肌病的病灶。另外VEGF-A 还可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宫内膜细胞，导致异常的子宫内膜细胞增殖和腺体浸润，从而促进了腺肌病灶的形成。但是剩余的血管内皮生成因子B、C、D、E、F及PIGF 目前并无明显的研究其是否与子宫腺肌病的发生及传播相关。血管内皮因子与子宫腺肌病的发生和发展之间是否仍有进一步的关系，及对腺肌病的预防、诊断、治疗有无更好的作用仍需我们进一步努力。期待可早期明确血管内皮因子与子宫腺肌病的关系，对于子宫腺肌病的早期诊断、治疗等提供更好的思路，减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量。