同型半胱氨酸与动脉粥样硬化及脑梗死关系的研究进展

杜培培，郭爱红，加艳，王萌，贺慧芬，闫欢，吴曼玲，王丙聚*

(1.延安大学咸阳医院神经内科，陕西 咸阳；2.延安大学医学院，陕西 延安)

0 引言

我国第六次人口普查结果显示，脑卒中在40 岁及其以上人群中标准化患病率达2.19%，约1242 万人[1]。脑血管疾病对国民健康水平及社会经济发展造成巨大的影响，基于庞大的脑卒中患病人群，目前我国脑卒中防治面临巨大的挑战。因此探讨急性脑梗死的发生发展机制及影响因素，对于疾病的预防、诊断及治疗有重要意义。脑梗死最重要的病理基础是动脉粥样硬化，近年来，同型半胱氨酸与动脉粥样硬化、脑梗死的关系是研究的热点，现就国内外进展给予综述。

1 Hcy 概述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)又称高半胱氨酸，其本质是一种含巯基的非蛋白质氨基酸，主要在腺苷蛋氨酸的代谢过程中产生。临床中所指的Hcy 通常为血浆总Hcy，主要包括游离型Hcy、Hcy-半胱氨酸、双硫Hcy 这三种形式。正常成人空腹血浆Hcy 为5-10μmol/L，2006 年美国《脑卒中防治指南》指出各种原因导致的空腹血浆Hcy ≥10μmol/L称为高Hcy 血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)[2]。高Hcy 血症有两种类型：一种与发病机制相关，一种与遗传代谢相关，临床中前者更为多见。

甲硫氨酸是人体的必须氨基酸之一，通常从食物中获取，进入体内的甲硫氨酸在ATP 和甲硫氨酸腺苷转移酶作用下，经过脱甲基、水解等反应形成腺苷和Hcy。Hcy 在人体内主有再甲基化和转硫作用两种代谢途径。再甲基化是指Hcy 在5-甲基四氢叶酸、甲硫氨酸合成酶、甜菜碱-Hcy 甲基转移酶的作用下生成甲硫氨酸，进入甲硫氨酸循环。转硫作用是指Hcy 在胱硫醚β 合成酶、丝氨酸等参与下生成半胱氨酸[3]。影响血浆Hcy 水平的因素可能有：(1)遗传因素，Hcy 代谢途径的关键酶如甲硫氨酸合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶等编码基因发生突变，导致酶合成量异常[4]；(2)性别因素，男性高于女性，且女绝经是血浆Hcy 升高的因素之一；(3)年龄因素，年龄越高，血浆Hcy 水平越高；(4)生活习惯，吸烟、酗酒、摄入绿色蔬菜不足或含甲硫氨酸的蛋白过量等均可导致血浆Hcy升高；(5)疾病因素，肾功不全、肿瘤等影响Hcy 代谢致其在血浆中升高；(6)药物因素，维生素B6、甲钴胺、叶酸、异烟肼、苯妥英钠等均会干扰Hcy 代谢。

Hcy 可参与体内氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、蛋白质构型等多种生物转化过程，对正常生命活动的维持具有重要意义。Hcy 的代谢产物是Hcy 硫内酯(homocysteine thiolactone，HTL)，其半衰期仅5 分钟，经肾脏代谢，随尿液排除，故尿液中Hcy 硫内酯较血液中含量高[5]。Hcy 或Hcy 硫内酯参与蛋白质的修饰过程，称为蛋白质Hcy 化。这个反应有2 种类型：第一种类型即Hcy 硫内酯与蛋白质游离氨基发生脱水缩合反应，称为蛋白质的N-Hcy 化；第二种类型即游离形式的Hcy 介导对蛋白质硫羟基的氧化，称为蛋白质S-Hcy 化[6-7]。近期相关研究显示，N-Hcy 化修饰参与多种病理生理过程。Bharathselvi 等人研究显示，N-Hcy 化可以使视网膜组织中的多种物质暴露巯基，进而造成组织的氧化损伤[8]。Sharma 等人研究显示，N-Hcy 化参与蛋白质聚集或淀粉样蛋白形成过程[9]。Szlauer 等人认为，蛋白质N-Hcy 化水平增高与静脉血栓栓塞复发具有一定的相关性[10]。据相关研究显示，Hcy 或Hcy 硫内酯可诱导细胞凋亡，其可能的机制为，细胞色素c(Cyt c)被Hcy 化后构象改变，或是细胞色素C的过氧化物酶功能被激活，从而加速细胞裂解[11]。近年来相关研究显示，Hcy 对免疫细胞有一定的影响，主要表现在可上调单核细胞趋化因子及其受体的表达，可促进单核细胞与内皮细胞的黏附，可促进泡沫细胞的形成，可影响T、B 淋巴细胞的水平。Hcy 参与体内多种生物学过程，这是其致病的基础，但其分子学机制尚需进一步探讨。

2 Hcy 与动脉粥样硬化

1969 年，Kiler McCully 教授通过临床和基础研究首次提出，高Hcy 血症与动脉粥样硬化具有相关性[12]。此后，高Hcy血症与动脉粥样硬化一直是临床与基础研究的热点，但目前仍无明确结论。

大多数研究认为，高Hcy 血症促进动脉粥样硬化的形成。李燕等人以兔作为动物模型，研究高Hcy 血症的致病机制，发现高Hcy 血症可促进超氧化物歧化酶及过氧化氢的产生，参与细胞的氧化损伤，影响平滑肌细胞的增殖，从而参与动脉粥样硬化的进程[13]。Dong 等人研究指出，高Hcy 血症可影响血管内皮细胞内化学物质的动态平衡，导致内皮细胞直接或间接损伤[14]。Luo 及Lee 等人的研究指出，高Hcy 能够通过参与细胞内外的信号转导通路，影响平滑肌细胞及细胞内外基质的代谢，可加速动脉粥样硬化进程[15-16]。泡沫细胞是动脉粥样硬化形成过程中的重要环节，可分泌细胞因子、补体分子、蛋白酶等加速平滑肌细胞损伤，而高Hcy 血症可参与氧化反应，加速泡沫细胞的形成[17]。近年来，免疫反应也可参与动脉粥样硬化，其机制可能为T、B 淋巴细胞、巨噬细胞参与血管内外的炎症反应造成。而高Hcy 血症可通过对T、B 淋巴的细胞影响，进而参与免疫反应。Deng 等人研究显示，以小鼠为动物实验模型，Hcy 可促进小鼠脾脏B 淋巴细胞的增殖反应[18]。基础实验探讨Hcy 与动脉粥样硬化的关系及发生机制，为临床的预防、诊断、治疗提供新的理论依据，为新药的研发提供新思路。

近年来，Hcy 血症与动脉粥样硬化的关系在临床研究中也备受关注。DIETRICH 等人发现，随血浆Hcy 水平增高，颈动脉斑块的发生率增加，进一步进行危险因素分析得出高Hcy 血症是颈动脉粥样硬化的独立危险因素的结论[19]。Alsulaimani 等人认为，随着血清Hcy 水平的变化，颈动脉斑块的面积及稳定性也发生变化[20]。Boushey 等人的研究显示，血浆Hcy 浓度增加5μmol/L，人群中动脉粥样硬化性疾病的发病风险可增加1.6-1.8 倍[21]。孔勇等人对200 例脑梗死患者进行临床观察，其结果显示，颈动脉无斑块组患者的血清Hcy 显著低于单发斑块组与多发斑块组，而单发斑块组又显著低于多发斑块组，进行数据处理后得出随血浆Hcy 水平增加，颈动脉粥样硬化程度越严重[22]。郭东豪等人对99 名65 岁以上住院患者进行观察，依据血浆HCY 水平将其分为对照组(HCY＜15μmol/L)和高HCY 组(HCY ≥15μmol/L)，平衡年龄、性别等混杂因素后，结果显示血浆Hcy 水平与颈动脉斑块数、斑块厚度以及斑块不稳定性之间具有相关性，且呈正相关性[23]。于博文等人对126 例颈动脉狭窄并行颈动脉内膜切除术的患者进行观察，依据狭窄程度分为颈动脉狭窄组与颈动脉内-中膜增厚组，分别测定其血清Hcy 水平，结果显示颈动脉狭窄患者血清Hcy 水平升高，且与颈动脉内-中膜厚度呈正相关[24]。大多数研究认为，高Hcy 血症是动脉粥样硬化的独立危险因素，但是也有报道两者之间无相关性。LINNEBANK 等人的研究显示，血浆Hcy 水平升高是动脉粥样硬化性疾病的发展过程中的伴随症状之一，而其升高水平与动脉粥样硬化及病变严重程度并无明显相关性[25]。国内赵文新，曾双龙等人研究显示，颈动脉粥样硬化、颈动脉狭窄水平与血浆Hcy 之间无明显相关性[26-27]。Hcy 与动脉粥样硬化的关系仍存在争议，有待进一步探讨。

3 Hcy 与脑梗死

Hcy 与动脉粥样硬化密切相关，动脉粥样硬化又与脑梗死密切相关，因此推断Hcy 可能参与脑梗死的发生发展。其代谢水平是脑梗死的可控危险因素之一，所以具有对于预防脑梗死有重要的研究意义。Eikelboom 等人的研究显示，血浆Hcy 水平与脑梗死TOAST 分型的类型不同，其相关性不同，主要表现在与大动脉粥样硬化型相关性最强，小动脉闭塞型次之，而与心源型及其他原因型无明显相关性[28]。Zhang 等人的一项前瞻性研究显示，调整其他危险因素的影响后，随访4.5 年后发现，高Hcy 水平(≥16 μmol/L)患者脑卒中的复发率是正常水平的1.31 倍，死亡率则为1.47 倍[29]。Shi 等人的研究显示，对脑梗死患者进行TOAST 分型，其中大动脉粥样硬化型组患者的血浆Hcy 水平与死亡率具有相关性[30]。Li等人的研究共设立6 个中心，纳入1823 个病例以及1832 个对照组，其结果显示随血浆Hcy 水平的升高，脑卒中的发病风险增加[31]。孔勇等人对200 例脑梗死患者进行观察，依据脑梗死不同时期将其分为急性发作组120 例(A 组)，恢复期80例(B 组)，并设置100 例体检健康人群为病例对照组，分别测定其血清Hcy 水平，结果显示：A 组＞B 组＞健康对照组，且A 组患者的Hcy 水平在入院后1d、3d、7d、14d、21d、30d 呈逐渐下降趋势，该研究指出，血浆Hcy 与脑梗死的发生、发展密切相关，且其水平的变化，可评价脑梗死急性期的临床治疗效果[22]。武晓玲等人对163 例脑梗死急性期患者进行临床观察，依据TOAST 分型进行分类，其结果显示，大动脉粥样硬化型脑梗死病情严重程度与高Hcy 血症密切相关，Hcy 可作为临床上检测急性脑梗死病情进展的敏感生物学标志物之一[32]。

维生素B6、B12 等参与Hcy 的代谢过程，进而影响脑梗死的发病情况。He 等人的一项长达14 年的前瞻性研究显示，对于健康成年男性而言，调整叶酸的摄入量可影响脑梗死的发病率，且随着叶酸摄入量的增加，脑梗死的发病率呈下降趋势[33]。Hankey 等人对8000 名来自不同的国家及医学中心的脑卒中和短暂性脑缺发作患者进行2 年的随访，将其随机分组补充叶酸、维生素B6、维生素B12 等制剂，其结果显示混合制剂组脑卒中和短暂性脑缺血发作的发生率降低更为明显[34]。目前多数研究表明，高Hcy 血症是脑梗死的独立危险因素，因Hcy 水平变化具有可控性，所以对其进一步探讨对脑梗死的预防、治疗、预后意义深远。

综上所述，动脉粥样硬化与脑梗死关系密切，而Hcy 过影响动脉粥样硬化的形成，进而参与脑梗死的发生、发展、预后。但Hcy 作用于动脉粥样硬化、脑梗死的具体发生机制尚有争议，仍需要大量基础实验及临床研究的进一步探索。