治疗放射性肠炎的研究进展

兰琴，要文，魏玉霞

(1. 内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2. 内蒙古自治区中医药研究所，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

放射性肠炎(RE)是腹盆腔恶性肿瘤经放射治疗后出现的一种严重并发症。根据《2018 全球癌症统计报告解读》[1]显示，2018 年我国癌症发病人数约占全球该年发病的23.7%，每年癌症发病人数仍在上涨，其中需要放射治疗的患者居多，而放疗是引起放射性肠炎的罪魁祸首。据相关报道称[2]，RE的发生与照射时间、剂量、部位等基本为正相关，且当照射剂量大于40Gy 时，发病率会逐渐增加，当照射剂量继续增大时，发病率则迅速增加。RE 分为急性和慢性，急性RE 发生在照射后1 周至1 月内，慢性RE 发生在放疗后6 个月至2 年，慢性期多由急性期迁延而来，或直接照射半年后引起局部组织缺血所致。临床表现为腹痛、腹泻、里急后重、脓血便等，目前肠镜辅助检查较为可靠，镜下可见[3]：急性期肠道黏膜充血、水肿，甚至有溃疡形成，触之易出血；慢性期黏膜水肿、苍白、呈颗粒状。

1 发病机制

放射性肠炎可累及小肠、结肠、直肠，但其发病机制复杂，目前尚未完全明确。众医家研究发现RE 的主要发病机制是肠屏障的破坏。肠屏障包括机械屏障、微生物屏障、免疫屏障、化学屏障等，正常情况下，肠道内存在多种多样的细菌，构成一个巨大而复杂的生态系统，能够有效阻止病原体的入侵。电离辐射可对肠屏障造成直接或间接损伤，这是引起放射性肠炎的主要因素。有学者[4]发现腹盆腔经放射线照射后使未分化的细胞过度增生、变性和坏死，中断了肠绒毛表面的细胞供应，从而导致肠道上皮层缺失、肠道通透性增加，而肠道通透性增加与肠黏膜屏障功能受损密切相关；其次肠道菌群失调与肠道炎症互为因果；还有学者[5]认为，NF—KB 因子的激活是炎症反应最关键的环节，该过程可引起一系列基因转录：促炎细胞因子、促血管生成的细胞因子、生长因子等，这些基因产物对黏膜损伤起到重要的作用。TFF3 是放射性肠炎的是杯状细胞特异性分泌的小分子多肽，能够保护胃肠黏液层，促进受损肠黏膜修复，而放射线会造成TFF3 缺失，这也可能是放射性肠炎的发病因素之一[6]。

2 西医治疗放射性肠炎

随着放疗患者的增加，放射性肠炎的人数也不断上升。《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018 版)》[7]中指出，治疗放射性直肠炎主要有以下8 点：心理治疗、饮食原则、营养治疗、药物治疗、保留灌肠、甲醛局部治疗、高压氧治疗、手术治疗等，此处重点对内科治疗加以介绍。第一，抗炎类药物：1.非甾体消炎药(柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等)；2.类固醇类药物(泼尼松龙、倍他米松及氢化可的松)，二者可以单独使用或联合应用，可口服也可灌肠。第二，抗生素类药物，在高度怀疑肠道敏感菌感染时可根据经验使用抗生素治疗7-10 天。第三，益生菌治疗，常用益生菌有乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌及乳酸菌等。第四，抗氧化剂：维生素A、维生素C、维生素E 以及己酮可可碱等，能够有效的清除氧自由基。第五，止泻药。第六，生长抑素，如奥曲肽。西医治疗往往存在效果不佳，易复发，不良反应大，治标不治本等问题。

3 中医治疗放射性肠炎

中医对放射性肠炎并无历史记载，但就其发病症状腹痛、腹泻、脓血便、里急后重等，将其归属于“腹痛”、“泄泻”、“痢疾”、“肠风”等疾病范畴。目前对放射性肠炎的研究大多都停留在临床症状的缓解上，对作用机制研究较少，因而没有统一的理法方药，但万变不离其宗，各医家一致认为恶性肿瘤久病不愈元气已伤，属虚，而放射线属于中医中的火、热、毒邪，机体感受火热毒邪致实邪闭阻肠俯属实，故该病病机总属本虚标实，虚实夹杂，治疗以扶正祛邪为主。

中医治疗是放射性肠炎的特色疗法，近几年收效甚佳。《放射性直肠炎(肠澼)中医诊疗专家共识(2017 版)》[8]指出，放射性直肠炎的中医治疗方法有单纯中药口服、单纯中药灌肠及二者结合，二者结合效果最佳，另外将放射性直肠炎分为整体分证论治和局部分证论治，整体分证论治包括热毒伤络(方用葛根芩连汤、芍药汤、白头翁汤)、寒热错杂(方用半夏泻心汤加减、乌梅丸)、脾虚湿滞(方用参苓白术散、附子理中汤)、脾肾阳虚(方用四神丸、真人养脏汤)、阴虚津亏(方用六味地黄丸)等，局部论证中则分为热毒伤络和热毒伤络夹瘀证。放射线损伤肠黏膜是放射性肠炎发生的主要原因，所以保护肠黏膜至关重要，如有研究[9]表明大黄素可通过抑制NF-kB 和TNF-α 等炎症因子的表达，而减少肠缺血再灌注和胃肠道炎症，可抑制胃肠道黏膜的自噬和凋亡并可促进损伤后胃肠道黏膜上皮细胞的增殖，对胃肠道黏膜上皮有直接保护作用。曹阳[10]等以小鼠为研究对象，认为肉豆蔻挥发油可抑制放射引起的肠组织绒毛长度、黏膜及肠壁厚度的减少，其机制可能与抑制放射造成的IL-8 高表达和抑制NF-κB 通路激活有关。杨成等[11]研究痛泻要方对大鼠肠肠黏膜的作用机制，发现照射后的大鼠肠黏膜受损(变薄、水肿、糜烂、腺管排列紊乱、结构破坏)，同时有大量炎性细胞浸润，但经痛泻要方灌胃给药后，受损肠黏膜绒毛逐渐恢复，炎性细胞浸润情况得到改善，同时改善大鼠的精神状态、食量、腹泻、脓血便等症状，还明显降低了大鼠的空肠NO、IL-6 及TNF-α 活性，提高IL-10 含量，说明痛泻要方可能是通过降低促炎因子含量、减轻肠组织炎性反应起到治疗作用的。关于乌梅丸治疗放射性肠炎的研究及报道较多，如吴煜教授[12]认为治疗放射性肠炎时需结合患者恶性肿瘤的疾病本质，即正气亏虚，癌毒与放射线热毒结聚，运用乌梅丸加减治疗放射性肠炎，证属正气虚损的寒热错杂型，有寒热并调、补泻兼施并兼顾标本之功，取得一定疗效；聂欣宁等[13]分别将乌梅丸合驻车丸与康复新液和硫糖铝口服混悬液灌肠对比，结果显示总有效率分别为99.00%、77.5%、75.00%；李卓虹等[14]将芍药汤与康复新液+地塞米松灌肠治疗RE 进行对比，总有效率分别为89.9%和59. 9%，经肠镜检查显示总有效率分别为90%和60%，得出芍药汤能提高急性放射性直肠炎的临床疗效、促进肠黏膜修复、提高生活质量，也暗示了中药灌肠治疗放射性肠炎优于西药。张琨等[15]认为四君子汤可改善大鼠小肠病变组织，降低血管内皮细胞生长因子和白介素-33 表达水平。蒋益兰教授[16]认为放射性肠炎患者元气耗损，脾胃虚弱，感受放射线之邪后邪热熏灼肠腑，热毒蕴结，故以健脾益气、解毒凉血为主，方以四君子汤加减为基础治疗后，疗效确切。胡岳然[17]等指出参苓白术散能够预防放射性肠炎的发生。董森等[18]用真人养脏汤合桃花汤治疗脾肾虚寒型RE，并全部停用其他药物及方法，疗效显著。

4 中西医治疗放射性肠炎

关于中西医结合治疗RE 的相关报道较多，且效果良好。朱利伟等[19]在西医治疗的基础上选参苓白术散、葛根芩连汤、四神丸、痛泻要方等保留灌肠，研究表明中西医结合治疗RE 不良反较少，有效率高于纯西医治疗。刘亚杰等[20]对参苓白术散加减治疗放疗效进行了Meta 分析，显示参苓白术散组临床症状和黏膜病理改善情况均较西药治疗效果明显。耿翠翠等[21]在西医治疗的基础上使用八珍汤合葛根芩连汤对比发现，CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM 等相关指标明显升高，而CD8+水平则明显降低，肠道炎症状态明显减轻，血清中CRP、IL-6、TNF-α、PCT 水平均明显降低，同时治愈率和有效率明显高于对照组。吴中平等[22]在西医常规治疗基础上，服用四君子汤合葛根芩连汤加减的汤剂，结果显示治疗组痊愈率、总有效率均高于对照组(P＜0.05)。

5 讨论

从以上分析可以看出，目前中医治疗放射性肠炎以辨证施治为原则，随证选方加减，其中应用广泛的方剂有：乌梅丸、参苓白术散、四君子汤、葛根芩连汤、痛泻要方、芍药汤、真人养脏汤、四神丸等，疗效可观；通过对比发现，中西医结合治疗放射性肠炎效果显著，值得推广；另外，RE 中药口服结合保留灌肠效果更佳；从平衡肠道菌群方面入手，能够有效预防RE的发生，加快RE 的治疗。

关于放射性肠炎还存在以下问题：第一，由于研究中医治疗放射性肠炎大多停留在临床疗效上，对具体药物成分的分子作用了解甚少，且在加减过程中，中药及计量变化存在差异，样本量少等，使得实验数据准确性不高；第二，关于放射性小肠及结肠炎尚未提出诊疗共识；第三，有学者提出关于RE 具体发生机制还未完全明确，而总结近三年研究发现，此项研究依然较少；第四，《灵枢·逆顺》：“上工治未病，不治已病”，可见治未病是重中之重，因此要大力发展中医治疗优势，未病先防是关键。