慢加急性肝衰竭预后相关标志物研究进展

罗启琴，杨春

（重庆医科大学附属第一医院 感染科，重庆）

0 引言

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上由多种因素引起的急性肝脏损害[1]，病情多进展迅速，预后极差，是导致肝脏疾病患者死亡的主要因素之一[1,2]。我国肝病人群较多，快速而准确的评估患者病情、预测预后有助于临床医生及时调整治疗方案[3]。50 余年前学者child 与Turcotte 提出child-Turcotte 评分模型，后由学者Push 调整为child-Turcotte-Push 评分，即CTP 评分，随着研究进展，逐渐提出MELD 评分、MELD-Na 评分、SOFA 评分、CLIF-CACLF 评分等，均能在一定程度上评估肝衰竭预后，但临床使用过程中仍发现存在不足之处。近年来，随着研究的深入，一些反映肝衰竭预后的新指标及与预后密切相关的并发症不断被发现，对完善现有的评价系统有着重要的意义。现将可能作为肝衰竭预后的相关指标进展综述如下。

1 与慢加急性肝衰竭预后相关的实验室指标

1.1 临床常用生物标志物

目前临床普遍认为凝血酶原活动度（PTA）、总胆红素（TBil）与慢加急性肝衰竭预后密切相关。除此以外，一些研究认为血清甲胎蛋白（AFP）、胆碱酯酶（ChE）、国际标准化比值（INR）、血清钠（NA+）、白蛋白（Alb）、血氨、乳酸等也与肝衰竭预后相关。

一般认为PTA 为慢加急性肝衰竭预后不良因素，既往文献中对PTA＜40% 的患者进行亚组分析表明，10% ≤PTA＜20% 者病死率较高，而PTA＜10% 则存活率极低。一项回顾性分析[4]表明PTA 为影响肝衰竭预后的独立危险因素，其Cut-off 值为21%，进一步表明PTA＜20%对肝功能衰竭预后不良的预测价值。

肝衰竭时常常出现血钠降低，水钠潴留致稀释性低钠血症以及袢利尿剂的使用是血钠降低的常见病因，血清钠临床中获取方便，价格便宜且重复性较高，近年来血清钠对肝衰竭预后的影响受到广泛的关注。BigginsSW 等人[5]的一项对753 名等待肝移植的终末期肝病患者前瞻性研究发现，血清Na+是肝病患者6 个月内死亡的独立预测因子，将Na+纳入MELD 模型中相较MELD 评分能更准确的提供生存预测，证实血清钠对患者预后的重要影响。Pereira 等人[6]通过对376 例ACLF 患者研究表明入院时短暂性低钠血症的存活率约为35%，持续性低钠血症（大于7 天）时存活率约为21%，而无低钠血症患者存活率高达70%，表明低钠血症尤其是持续性低钠血症对ACLF 临床意义更大。

AFP、白蛋白、CHE 均可反应肝脏的再生能力[7]，部分研究表明AFP 为肝衰竭预后保护的因素[7-9]，但AFP 与肿瘤密切相关，多作为肝脏肿瘤的阳性标志，故对肿瘤患者或不能排除肿瘤的患者，AFP 的应用可能存在争议。美国急性肝衰竭研究小组（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）对206 名肝衰竭患者进行动态AFP 监测，结果表明单纯高AFP 水平与肝衰竭预后不成正相关，但入院3 天内AFP 水平明显升高的患者预后较好[10]，提示应动态关注AFP 的变化。

ALT 主要存在于肝细胞胞质中，是肝细胞受损的敏感标志，在急性肝炎时升高极为显著，尤其当出现胆红素上升而转氨酶下降（胆碱分离现象）时预示着较差的结局[11][12]。

乳酸水平与全身炎症反应综合征及多脏器功能衰竭的程度有关，有研究显示乳酸盐水平持续上升是暴发性肝衰竭预后不良的预测指标，且将乳酸联合MELD 评分模型优于MELD 评分，提示乳酸在HBV-ALCF 患者中有较好的预后价值。

1.2 尚未进入临床的生物标志物

1.2.1 炎症反应标志物

肝衰竭病理机制中，肝细胞大量死亡引发炎细胞在肝脏内募集及Kupffer 细胞过度激活，刺激免疫介导的肝脏病理损伤，及炎症激活后引发的全身炎症反应综合征，是肝衰竭致多器官衰竭的主要病理生理机制。有研究显示感染与肝衰竭高死亡率相关。炎症反应标志物无疑对ACLF 预后有重要价值。同时目前相关炎症反应标志物逐渐被发现，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR) 、C反应蛋白与白蛋白比率（CAR）、胱抑素-C（Cys-C）、白细胞介素( IL) 等相关标志物。

NLR 作为反映机体炎症状态的新指标受到越来越多关注[13]，对244 名慢性乙肝患者及60 名对照组进行临床数据分析，结果显示 NLR 在预测乙肝相关肝衰竭中具有较高的诊断价值，其中NLR=2.81 和NLR=3.96 可作为判断ACLF 和终末期肝病的参考指标[14]。NLR 是一个简便快捷、经济有效的指标，对肝衰竭病情及预后有快速判断价值。未来可能需要对大样本研究，进一步明确 NLR 的作用机制。

CAR 目前多认为与重症肺炎、脓毒血症及直肠癌、肝癌等预后密切相关，wang 等人[15]对113 例乙肝相关性代偿性肝硬化（HBV-DeCi）患者进行回顾性研究表明，入院时高CAR 值可以作为HBV-DeCi 患者30 天死亡率的独立预测指标，且CAR 与Child-Pugh 评分模型和终末期肝病（MELD）评分呈正相关。CAR作用机制尚不明确，但其简单经济客观，临床应用方便，未来可进一步研究其对肝衰竭预后的价值。

Cys-C 是评价肾脏功能的重要指标，其特异度高，敏感性好，且不受生理因素及炎性反应的影响，是评估ACLF 患者发生急性肾衰竭或死亡较为可靠的指标。Wan 等人[16]研究发现血清肌酐水平正常的ACLF 患者，其血清Cys C 水平显著高于CHB 患者和健康对照，提示Cys-C 的改变早于肌酐，更能提示早期肾损伤。Markwardt 等人的研究也证明血清胱抑素C 基线水平可以作为预测 ACLF 预后的独立标志物[17]。另一研究[18]发现血清胱抑素C、总胆红素是HBV-ACLF 患者预后独立危险因素，其联合预测指数可以作为早期预测HBV-ACLF 短期死亡率的一项新指标，特异度及准确度均高于CTP 及MELD 评分。

1.2.2 肝细胞凋亡及坏死相关标志物

ACLF 发生的基础即大量肝细胞凋亡坏死导致肝细胞数量急剧减少从而引起肝脏合成及解毒功能下降。判断肝脏疾病程度金标准为肝脏组织活检，但其为侵入性操作，且肝衰竭发生时凝血功能多存在异常，出血风险较高，故目前研究多为非侵入性的生物标记物，如细胞色素C (cytochrome c，Cyt-c)，微小 RNA( microRNA，miRNA)。

Cyt-c 是线粒体内最具代表性的凋亡信号蛋白之一，对细胞能量代谢起重要调节作用。肝细胞坏死、异常凋亡是急性肝衰竭发病机制中的重要环节。研究显示，暴发性肝炎患者死亡前细胞色素C 水平均有明显升高，提示Cyt-c 可能是反映急性肝衰竭的损伤程度和预后的新的标志物[19]。

1.2.3 其他标志物

肌钙蛋白Ⅰ 肌钙蛋白是一种公认的、敏感而特异心肌损伤指标，部分研究[20]表明在ACF 死亡患者中肌钙蛋白Ⅰ水平极高，但不是不良预后的独立危险因素，提示在肝衰竭中肌钙蛋白Ⅰ可能作为新的应激指标，但目前仍缺乏较多的李闯研究支持。

凝血因子 肝脏是众多凝血因子合成的重要脏器，肝衰竭时大量肝细胞凋亡坏死，导致促凝血及抗凝血因子合成不足，几乎所有凝血因子量或活性均有不同程度降低。研究表明重症肝硬化患者凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平均明显降低。但凝血因子水平受输血影响，可能会影响对预后的判断。

2 临床并发症

肝衰竭病死原因多与并发症的发生密切相关，常见的并发症包括肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、感染、出血、脾功能亢进，以及近年来逐渐引起人们重视的肌肉减少症。越来越多的研究证明ACLF 临床并发症可作为影响预后的因素，并发症越多、出现越早，均提示预后越差。CLIF-CACLF 评分已将肝性脑病纳入评分内容。但临床并发症的判断有时存在主观因素影响，可能会影响疾病预后的评估，目前仍缺乏进一步的研究以及评分系统完整评估并发症与肝衰竭预后的关系。

肝性脑病 HE 是各种急慢性肝衰竭最常见的并发症，其病因及发病机制较为复杂，ACLF 患者中血氨升高、全身性炎症、氧化应激被认为是主要病因[21]。北美终末期肝病研究联盟通过对1560 名肝硬化患者的临床资料分析证实肝性脑病与肝硬化患者死亡具有独立相关性[22]。

肌肉减少症 Rosenberg 教授在1989 年提出少肌症的概念，目前发现其发生发展除与年龄相关外，与肿瘤、糖尿病、尿毒症、营养不良、感染以及器官衰竭 等密切相关[23]。最新研究显示，在肝硬化人群中，肌肉减少症发生率较其他人群有升高，约为40%～70%[24]。大量研究证实，肝硬化相关少肌症患者预后均欠佳[25,26]。Montano-loza AJ 等发现此类病人中位生存期缩短，生存率明显下降[27]。少肌症是肝硬化患者中普遍存在的肌肉及营养异常，提示在肝移植前和肝移植后预后不良。肌肉减少症的发病机理是多因素的，并且是由蛋白质合成和分解之间的不平衡引起的。在慢性肝病中发现的营养、代谢和生化异常会改变全身蛋白质的体内平衡。高氨血症、自噬增加、蛋白酶体活性、蛋白质合成降低和线粒体功能受损在肝硬化的肌肉耗竭中起重要作用。多篇文献中均表明少肌症与肝衰竭预后相关。但目前国际上尚无公认的少肌症诊断标准，这为肝衰竭的预后带来的不确定因素。

3 总结

肝衰竭因其较高的死亡率引起临床工作中的重视，而肝移植是肝衰竭治疗有有效方案、但由于种种因素其开展受到局限。因此，提高对疾病预后预测的准确性十分重要。但由于肝衰竭的诱因、病因、病程、临床类型、并发症、临床干预措施等的多样性及患者个体化差异、疾病进展的迅速，使得大多数临床指标为横断面研究，而动态数据较少，这使得其在肝衰竭预后判断的准确性大打折扣。目前涌现出许多新的标志物，但临床研究较少，且临床大规模检验尚未展开，这也使得其缺乏可靠依据及标准参考值，尚需要更多的实验数据及临床病例来加以验证。随着基因组学和蛋白组学的进步发展，对重型肝炎、肝衰竭的发病机制及疾病进展的认识不断深入，未来有信心寻找到更能确切反映肝衰竭预后相关的标志物和评分系统。