人参皂苷防治急性肺损伤作用机制的研究进展

王成，罗均平，黄青松

（成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

急性肺损伤( acute lung injury，ALI) 是由脓毒血症、休克、创伤等心源性以外的各种肺内、外因素引起的急性缺氧性呼吸衰竭，主要表现是难治性低氧血症和呼吸窘迫，若病情控制不及时，将发展为急性呼吸窘迫综合征。其主要病理特征为肺毛细血管的通透性增加、肺泡渗出液中富含蛋白质、肺水肿伴随肺间质纤维化。该病起病急骤，发展迅速，预后极差，病死率高达30%以上，是呼吸系统的危急重症之一，严重威胁到人类的生命健康。人参皂苷是人参中的主要活性成分，包括Rb1、Rb2、Re、Rg1、Rg2、Rh1 等，大量研究表明人参皂苷对急性肺损伤具有保护作用，其作用机制包括抗炎、抗氧化等，本文就人参皂苷防治急性肺损伤的作用机制做简要综述，以期为其进一步研究提供参考。

1 抑制炎症反应

炎症反应在急性肺损伤的发生发展中占据核心地位，涉及多种复杂调节机制，炎症反应的发生既是机体对损伤因素的积极应答，也是造成机体进一步损伤的关键因素，同时也参与肺损伤后修复过程[1]。人参皂苷可通过以下多条途径控制炎症反应。

1.1 调节炎症细胞

多形核白细胞、巨噬细胞是参与急性肺损伤炎症反应的主要细胞之一，BALF 中过量的中性粒细胞可引起上皮和内皮损伤，最终可能导致血管渗漏和肺水肿；肺泡巨噬细胞在急性肺损伤中具有启动和维持炎症反应，调节肺损伤和修复的作用。Rg1 能调节炎症细胞，减少BALF 中中性粒细胞和总细胞的数量，抑制巨噬细胞的减少，增加M2 巨噬细胞的比例，从而阻止BALF 中蛋白质和促炎细胞因子的产生，对脂多糖诱导的小鼠急性肺水肿起保护作用[2]。

1.2 调节细胞因子

细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类小分子蛋白质，具有广泛生物学活性的，多种效应细胞释放的炎性细胞因子是引起急性肺损伤的中心环节。急性肺损伤中促炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8 等，其中TNF-α 是急性肺损伤的启动因子之一；抗炎性细胞因子如IL-4、IL-10 等[3]。人参皂苷可通过上调抗炎性细胞因子如IL-10 的表达，同时下调促炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 的表达[4-6]，对大鼠的急性肺损伤产生保护作用。

1.3 抑制 NF-κB

NF-κB 途径及活化状态在急性肺损伤的发病中起着重要作用，NF-κB 途径可调节多种细胞因子、趋化因子及其他的靶基因，如调节环氧合酶2（COX-2）、诱导一氧化氮合成酶（iNOS）的转录。Rg1、Rg3 可通过抑制NF-κB 的激活，抑制其下游COX-2及i NOS 的表达，对后肢缺血/再灌注、LPS、机械通气引起的小鼠急性肺损伤发挥保护作用[7、8、9、10、11]，Rb1[12]、Rb2[13]、Rg1[14]、Rg5[15]等也具有调节NF-κB 活化的作用。

1.4 抑制 Toll 样受体 (TLR)

Toll 样受体-4（TLR4）信号通路过度激活是导致炎症反应爆发失控的主要机制之一，过度的TLR4 应答又会引起炎症反应瀑布式爆发和免疫相关性组织损伤[16]，研究显示Rg5 可能通过抑制脂多糖与巨噬细胞上TLR4 的结合来改善肺部炎症[17]。G-Rb1通过减少TLR4 蛋白及TLR4mRNA 的表达减轻小鼠肺氧化应激损伤[18]。

1.5 抑制基质金属蛋白酶(MMP)

MMP 是降解基底膜和细胞外间质的主要酶系，几乎能降解细胞外基质的所有成分，急性肺损伤过程中基质金属蛋白酶-2( MMP-2 ) 与其细胞基底膜断裂密切相关，MMP-2 与基质金属蛋白酶组织抑制因子-2 (TIMP-2) 间的平衡决定着细胞外基质降解或聚集[19]。人参二醇组皂苷联合依拉达奉可通过下调肺组织MMP-2 表达，调节MMP-2/TIMP-2 平衡，减轻内毒素休克大鼠肺组织的炎性程度[20]。

1.6 调节血栓素 A2（TXA2）和前列环素 I2（PGI2）平衡

正常情况下TXA2 和PGI2二者含量保持相对平衡，共同维持血管的生理功能，TXA2、PGI2的产生和释放失调是引起肺损伤的重要因素，血栓素B2(TXB2) 及6- 酮- 前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α) 的为其代谢产物，TXA2 可通过促进水肿形成加剧急性肺损伤[21]。人参二醇组皂苷(PDS)可调节肺内TXB2 及6-Keto-PGF1α 的含量，协调二者的平衡关系，调节体内血管活性物质的含量，改善微循环，在发挥抗休克作用的同时，还对内毒素休克大鼠的肺损伤起到改善和保护作用[22]。

1.7 其他抑制炎症机制

血小板活化因子（PAF）是肺血管功能的重要调节因子，在急性肺损伤中介导血管收缩、支气管收缩和水肿形成，通过多条途径诱导血管通透性增加，研究表明茎叶人参皂苷可能通过抑制PAF水平而减轻内毒素所致的肺损伤[23]。人参皂苷Rg1 还通过上调sirtuin1（SIRT1）表达标记蛋白来缓解内质网应激和炎症，有效地减轻了脓毒症在体外和体内引起的小鼠肺损伤[24]。茎叶人参皂苷还可上调Bcl-2 蛋白表达、下调Fas 蛋白表达，发挥保护肺组织的作用[25]。

2 抗氧化

氧化应激在急性肺损伤的发病机制中起着重要作用。氧化系统主要是活性氧族(ROS)和活性氮族(RNS)等自由基，ROS 包括超氧阴离子、羟自由基(·OH) 和过氧化氢等；RNS 活性氮族包括一氧化氮(NO)等。抗氧化系统由超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、血红素氧合酶1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)等组成，起着维持氧化还原平衡的作用，保护细胞免受氧化剂诱导的损害。过多ROS 在肺损伤中起主要作用，氧化剂几乎可以导致任何细胞成分的损害，解决活性氧生产过剩和防御能力下降是急性肺损伤新的治疗方法[26,27]。人参皂苷能提高抗氧化酶活性，加速氧自由基的清除和减少氧自由基的生成，具有抗氧化的作用。研究发现Rb1 能调控酶反应系统，平衡氧化应激产生的自由基，提高SOD、GSH-PX 和CAT 活性，抑制髓过氧化物酶（MPO）活性，加速·OH 清除、减少NO 的产生，发挥抗氧化性损伤、增强细胞膜结构和功能的稳定性的作用[28]。人参皂甙Rg1[14]、Rg3[29]、Rh2[30]等也具有相似作用。

细胞对氧化应激和外源性生物的保护主要由Nrf2 提供，其促进调节氧化应激、外源性代谢和排泄、炎症、凋亡、自噬和细胞生物能的基因表达，Nrf2 保护气道和肺上皮细胞免受氧化应激，Nrf2 的激活可以预防或减轻ALI/ARDS 的发生或减轻其严重程度[31]，人参皂苷Rbl 能通过激活Nrf2/ARE、Nrf2/HO-1 通路减轻肠缺血/再 灌注所致肺脏损伤程度[32]，Rh2 也能通过Nrf2/HO-1 途径减轻肺损伤[30]。

3 调节肺表面活性蛋白（SP）

目前发现的肺表面活性蛋白包括SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D4 种，分布在肺泡内，能降低肺泡气液界面表面张力，对维持肺的生理功能具有重要的作用，其中SP-A 和 SP-D 也具有先天的局部免疫功能。在ALI 急性期，肺泡上皮受损，肺表面活性物质的生成明显减少，肺泡渗出液中的蛋白质破坏表面活性物质，促进急性肺损病情进展，是急性肺损伤的重要机制之一。人参皂甙溶液可通过增加肺组织中SP-A 蛋白、SP-B 蛋白的含量来减轻大鼠的急性肺损伤[33]。

4 抗肺纤维化

急性肺损早期即可出现纤维化，而肺纤维化对病情进展及预后有显著影响，肺泡上皮细胞炎性损伤、成纤维细胞过度增殖、细胞外基质沉积异常、肺组织异常修复和重塑是肺纤维化的特征。人参总皂苷对博来霉素、野百合碱所致的大鼠肺纤维化具有保护作用，显著降低模型小鼠的肺系数，明显减轻肺纤维化程度，其作用机制可能与其增加机体的抗氧化能力、抑制氧化损伤有关[34,35]。转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad 信号通路在肺纤维化过程中起着重要的作用，它涉及炎症、间质转换和细胞外基质沉积；MMP和组织金属蛋白酶抑制剂之间的失衡也是肺纤维化的机制之一。研究显示Rg1 可能通过下调TGF-β1、上调Caveolin-1，对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化具有保护作用[36]。人参总皂苷通过调节TGF-β1/ Smad 信号通路和MMP 系统，下调TGF-β1、Smad2、Smad3、MMP-2、MMP-9 和TIMP-1 表达，并上调Smad7 表达，对肺纤维化的具有产生保护作用[37]。血小板源性生长因子（PDGF）是重要的致纤维化生长因子，在纤维化早期分泌增多、表达增强，启动肺纤维化过程，形成不可逆性的肺损伤，人参皂苷Rg1 能通过调节PDGF-A 表达产生一定的抗肺纤维化作用，降低特发性肺间质纤维化大鼠的肺系数及肺组织中α-肌动蛋白水平[38]。

5 其他作用机制

自噬适当地被激活可以对急性肺损伤起到保护作用，修复细胞，清除有损害的细胞器，使细胞内环境稳定[30]，研究显示人参皂苷Rg1 通过提高自噬对脂多糖导致的肺上皮细胞凋亡产生保护作用[40]。MAPK4 在急性肺损的病理发生中有重要调控作用，MAPK4 敲除可减轻小鼠 ALI 模型的肺部损伤[41]，人参皂甙Rb1 可通过减弱MAPK 活化来改善金黄色葡萄球菌诱导的急性肺损伤[42]。

6 小结

急性肺损伤发病机制复杂，预后极差，病死率高，是呼吸系统的危急重症之一。人参是我国特有的名贵中药材之，药用价值较高，中医认为人参具有“大补元气、补脾益肺、生津安神益智”的功效。研究表明人参皂苷对急性肺损伤具有保护作用，其作用机制包括控制炎症反应、抗氧化、调节肺表面活性蛋白、抗肺纤维化等，值得进一步深入研究，将为中医药防治急性肺损伤提供新的思路与依据。