血清淀粉样蛋白A 在常见呼吸系统疾病中的研究进展

钱家骅，王雄彪

（上海中医药大学附属普陀医院呼吸科，上海）

0 引言

血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）作为组织淀粉样蛋白A 的前体，是一类由多基因编码的多形态蛋白家族，是一种急性时相蛋白。主要由肝细胞合成和分泌。SAA 在炎症性疾病或感染性疾病的急性阶段可立即升高，当疾病趋向稳定后可快速下降。目前在感染性疾病（如细菌、病毒感染）、冠心病、糖尿病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病中均可检测到血清SAA 升高，可以作为许多疾病的诊断和预后的评估指标[1-2]。作为一个新的检测指标，SAA 在呼吸系统疾病中的研究较少，本文将对SAA 在呼吸系统疾病中的研究进展进行综述。

1 SAA 与肺部感染性疾病

1.1 SAA 与肺部病毒感染

SAA 在诸多急性呼吸道病毒感染中都有较明显的升高，如流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等[3-4]。SAA 的水平大多在10～100 mg/L 之间，而常见的炎性标志物如血白细胞、C 反应蛋白和降钙素原通常不升高。有研究发现[5]，在病毒感染的患者中，SAA 的ROC 曲线下面积大于血白细胞、C 反应蛋白和降钙素原，因此SAA 在诊断病毒性感染中有良好的准确性。

张瑜等[6]研究发现儿童急性呼吸道感染时，病毒感染组血清SAA 水平明显高于正常组和细菌感染组。儿童呼吸道感染疾病往往早期WBC 和CRP 升高不明显，难以判断有无感染或者存在病毒感染。若SAA 和CRP 联合血常规检测，就会大幅度提高早期病毒感染的诊断效率，临床医师对儿童呼吸道感染疾病能更好的诊治。黄惠伦等[7]发现小儿细菌感染组SAA/CRP 水平低于病毒组。SAA/CRP 诊断病毒感染的特异度及灵敏度均高于其对于细菌感染的诊断。研究表明，SAA/CRP 能够为临床鉴别细菌或病毒感染提供一定的参考根据。

研究表明，当患者感染呼吸道病毒后的36-48h 可出现相应的临床表现，此时SAA 可迅速升高且早于CRP，在第3-4 天时到达高峰，而当疾病趋向好转时SAA 则迅速下降且快于CRP[8]。因此，SAA 对诊断病毒性感染有着十分重要的指导作用。

1.2 SAA 与肺部细菌感染

研究发现，无论是革兰氏阳性或阴性菌引起的细菌感染都能使患者的血清SAA 水平增高，两种无明显的差异[9-10]。研究显示，细菌性肺炎患者的SAA 升高的幅度较临床常用的炎症指标如CRP 和PCT 更大[12]。同时，SAA 可以作为评估抗生素治疗是否有效的指标。研究发现在细菌性肺炎患者中，抗生素治疗24h 后SAA 水平较初始值下降30%以上可判断治疗有效，且下降幅度越大，提示预后越好[13]。

1.3 SAA、CRP、PCT 联合检测在肺部感染性疾病中的应用价值

崔海涛等[12]研究发现，在病毒性肺炎患者中，SAA 水平明显升高，而CRP、PCT 升高并不明显；在细菌性肺炎患者中，CRP、SAA 和PCT 均会出现明显的升高，且SAA 升高的幅度要高于CRP 和PCT。SAA、CRP、PCT 在诊断病毒性肺炎感染的ROC 曲线下面积分别为：0.709、0.132、0.262，表明SAA 在诊断病毒感染的准确性较高。SAA、CRP、PCT 在诊断细菌性肺炎感染的ROC曲线下面积分别为：0.805、0.769、0.939，研究表明在细菌性肺炎的诊断方面，SAA、CRP 和PCT 都有不错的诊断价值，且PCT 的诊断效能最高。该研究证实，将SAA、CRP、PCT 联合检测可以提高细菌性肺炎和病毒性肺炎诊断的敏感度，有利于更合理地对患者实施抗感染治疗。

2 SAA 与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统的常见病、多发病，发病率和死亡率之高，尤其是慢性阻塞性肺病急性加重是导致患者住院及死亡的主要原因，造成庞大的社会和经济负担，受到了人们的广泛关注。

Murphy 等研究发现在慢性阻塞性肺病急性加重的感染诱因中，细菌感染约占50%，病毒感染约占30%，其余约占20%[14]，这一比例已得到广泛认同。陈明等[15]研究发现，当患者咯脓性痰或痰标本中检出病原菌者SAA 的水平显著增高，故可以得出结论：如SAA 的水平越高，则患者感染细菌的机会就越大，就越有使用抗菌药物的指征。故检测SAA 水平有可能指导抗生素的使用，减少医疗费用，减少细菌耐药的发生。高蔚等[16]通过试验发现AECOPD 的病毒感染患者的SAA 水平显著增高而CRP 的水平则基本保持不变或稍增高。陆召辉[17]对比了不同病原菌感染的AECOPD 患者SAA 的水平，发现细菌感染组显著高于肺炎支原体组，肺炎支原体组显著高于其他原因组，但未检测到病毒感染患者SAA 水平，估计与支原体组相仿。由此说明SAA 在判断AECOPD的感染病因方面有独特的优势。李茉莉等[18]研究发现，AECOPD组血清SAA 较COPD 稳定期组及对照组高；呼吸衰竭组血清SAA较非呼吸衰竭组高；肺心病组血清SAA 较非肺心病组高。表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越严重，可作为评价COPD 病情严重程度的生物标志物。伍慧妍[19]等研究发现，COPD 稳定期患者血清SAA 表达与患者FEV1%呈负相关，表明稳定期COPD 患者炎症反应依然存在。血清SAA 水平越高，肺功能下降越严重，故血清SAA 水平能够评估COPD 稳定期病情的严重程度。

3 SAA 与支气管哮喘

支气管哮喘是一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征[20]。SAA 在气道炎症性疾病中发挥着重要作用，在哮喘持续期患者的血浆和诱导痰中均发现SAA 的水平增高。吕燕华等[21]研究证实，支气管哮喘急性发作的患者血清中SAA 的水平显著上升，若合并有细菌感染的情况下SAA 上升将更加显著，可见SAA 在评估支气管哮喘急性发作患者是否合并细菌感染中发挥着重要的作用，是可靠的生物标志物。杨绍雪等[22]研究发现，哮喘患者中无论细菌或病毒感染，其SAA 水平都明显升高，而当细菌感染时SAA 水平升高更加显著。故SAA 可以有效的区分哮喘急性发作患者感染的诱因，具备一定临床实用价值。该研究还发现，当病毒感染或过敏因素诱发的哮喘，患者血清SAA 的水平并不能反应其肺功能的下降程度；而当由细菌感染诱发的哮喘时，血清SAA 水平越高，患者的肺功能下降越严重，故对哮喘患者的血清SAA 水平进行检测能够对其病情的严重程度做出评估和判断。Ather 等[23]研究发现，SAA 可通过激活 NLRP3 炎症小体，可增强树突状细胞和巨噬细胞的IL-1β 分泌，从而增加局部炎症反应，促进小鼠过敏性哮喘。SAA 与细胞外基质(ECM)组分相互作用，增强肥大细胞黏附到 ECM，从而进一步促进过敏反应。

4 SAA 与肺癌

根据最新的中国恶性肿瘤流行病学数据[24]，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2014 年中国肺癌发病人数达78.1万，死于肺癌的人数达62.6 万。

临床研究方面，有研究发现[25]SAA 在包括肺癌在内的多种肿瘤患者中都有不同程度的增高，同时SAA 的水平与肿瘤的恶性程度有一定的相关性，有较高的特异度和敏感度，能够为肿瘤病人的疗效和预后作出判断[26]。王君等[27]研究发现，患肺癌同时吸烟的病人血清SAA 水平高于非吸烟病人，其原因可能与吸烟的肺癌病人中肿瘤细胞发生浸润或转移的可能性要高于非吸烟病人。该研究还发现，肺癌的TNM 分期越晚，血清SAA 水平越高，且远处转移的患者血清SAA 水平高于非远处转移者。提示SAA 水平与肺癌TNM 分期及肿瘤的远处转移关系十分紧密。据相关文献报道，恶性肿瘤发生远处转移的患者其SAA 浓度高于非远处转移患者，可能是由于在恶性肿瘤细胞往远处转移的过程中，血清SAA 水平将反应性增高，从而抑制肿瘤细胞与细胞外基质蛋白的黏附[28-29]。翟志强[30]通过研究证实，非小细胞肺癌患者血清SAA 水平显著高于肺部良性病变患者，且血清SAA 水平与非小细胞肺癌患者发生淋巴结转移有相关性，与既往的研究结论相符[31]。胡玲[32]等研究发现，老年肺癌患者及肺癌转移患者中血清SAA 水平与各项凝血指标（纤维蛋白原、D-二聚体、血小板）呈正相关性。说明SAA水平可以反映老年肺癌及肺癌远处转移患者的血液高凝状态。因此检测SAA 的水平，一方面能够帮助筛选出肺癌处于高凝状态的患者，及早使用抗凝药物，使发生血栓的概率下降；另一方面，能提前预判肺癌的转移倾向，从而为患者的预后判断提供参考依据。严伟红等[33]通过研究证实，非小细胞肺癌患者血清淀粉样蛋白A（SAA）水平与发生放射性肺炎（RP）存在相关性，发生放射性肺炎组患者的放疗前血清淀粉样蛋白A 水平明显高于未发生放射性肺炎组。提示SAA 水平能够预判非小细胞肺癌患者放射性肺炎的发生。赵荆等[34]研究表明，非小细胞肺癌接受放疗的患者中，SAA 水平越高提示预后不佳，提示较短的总生存期。而接受放疗后患者SAA 水平明显下降，这可能与放疗后肿瘤体积变小，肿瘤所产生的炎症反应减弱相关，具体的机制有待进一步研究。

机制研究方面，SAA 与肿瘤进展有相关性，具体机制包括以下三方面：（1）SAA 能够促使肿瘤细胞粘附、增殖和转移，从而参与肿瘤发展进程[35]。（2）SAA 可以诱导基质金属蛋白酶表达和促进血管生成，而这两者是恶性肿瘤增殖及侵犯周围组织的主要成分[36-37]。（3）SAA 能激活由TLR4 介导的NF-KB 信号通路，促进恶性肿瘤细胞转移[38]。

5 SAA 与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）与心血管疾病的发生率的增高密切相关[39]，还与老年痴呆症相关[40]。而SAA浓度在心脏病患者和阿尔茨海默病患者中升高[41-45]。因此张群等[46]探讨了OSAS 患者中与常见心脑并发症相关的SAA 水平的变化，发现SAA 的浓度随OSAS 程度加重而增高，相关性分析显示OSAS 患者SAA 浓度与呼吸暂停低通气指数（AHI）间呈显著正相关，与最低脉氧饱和度（miniSpO2）之间呈显著负相关。提示SAA 浓度升高可能与OSAS 患者心血管和神经元功能异常的高危状态有关。陈绍森等[47]认为OSAS 患者血清SAA 水平升高可能与机体缺氧及氧化应激相关。一方面，OSAS 患者反复出现呼吸暂停、低通气和微觉醒导致慢性间歇性缺氧和氧化应激，产生全身炎症反应，从而使体内SAA 分泌增多。另一方面，由于缺氧与氧化应激使体内的其他炎症因子水平增高，而这些炎症因子能够上调SAA 表达，从而使SAA 水平升高。该研究团队同时观察了20例重度OSAS 患者经3 个月的经鼻持续气道正压通气治疗后SAA水平的变化，发现当OSAS 患者通气功能得到改善，缺氧得到纠正后，血清SAA 水平显著下降。进一步证实了OSAS 患者SAA 水平升高与缺氧导致的氧化应激及炎症反应有密切的关系。

6 SAA 与肺结核

结核病（Tuberculosis，TB）是一种传染病，位列全球十大死因之一。根据2019 年WHO 的全球结核病报告，2018 年估计有1000 万结核病新发病例。

近年来的研究表明[48-50]，肺结核患者血清IL-6 分泌异常增高，且与活动期相关。而IL-6 能够诱导肝细胞产生SAA 和CRP等急性时相蛋白。徐忠玉[51]等研究发现活动期患者血清SAA、CRP 和IL-6 水平明显高于非活动期患者，而血清SAA、CRP 和IL-6 水平在活动期痰菌阳性与痰菌阴性患者中无明显差异。表明血清SAA、CRP 和IL-6 水平与肺结核病情活动性有关，可作为肺结核活动性，尤其是痰菌阴性时的肺结核活动性的生物标志物。

7 小结与展望

综上，近年来的研究均表明SAA 在常见呼吸系统疾病的诊断及预后评估等方面具有重要的应用价值。如：SAA 能协助鉴别感染的诱因、指导抗生素的使用，评估病情的严重程度以及判断病情的预后。但是，目前的研究依然存在诸多问题，如：SAA 在呼吸系统非感染性疾病中的研究相对欠缺、SAA 的机制研究相对较少，需要进一步的探索。随着对SAA 研究的不断深入，其在呼吸系统疾病中的应用将更加广泛。