肠易激综合征研究进展：从病理生理到治疗

2020-12-27熊燕刘露露周旭春

世界最新医学信息文摘 2020年32期

熊燕，刘露露，周旭春

（重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）作为一发病率逐年递增的功能性胃肠病，全世界患病率约在7%-15%，据不完全统计，中国大陆地区肠易激综合征患病率约在5%-10%，西南部某些地区患病率可高达20%[1]。在欧美国家每年用于该病的治疗花费可高达数百亿美元[2]。肠易激综合征以反复发作的腹痛及排便习惯改变为主要临床表现，对患病人群生活质量的影响不可忽视，但其临床缓解率并不乐观[3]。现阶段研究表明该病与饮食、精神心理因素、神经-内分泌、炎症-免疫、感染、肠道菌群、遗传等多因素长期相互作用有关[4]。现IBS 的治疗手段通常以改善主要症状为目的，随着发病相关的病理生理机制的进一步揭示，针对发病机制的治疗将成为一种新兴的治疗策略。本文则以现今发现的病理生理机制为论点，来逐一阐述可能的对应治疗方案。

1 饮食

食物不耐受是导致IBS 患者症状的最常见因素之一，国外一些研究报告称，高达89%的患者会出现食物不耐受，特定类型的食物会触发部分IBS 患者的临床症状。这类食品主要包括豆类、含乳糖食品、高脂肪含量的食品等[5-6]。可能是因为以上食物包含可发酵的低聚糖，二糖，单糖和多元醇，其具有的渗透和发酵作用可使IBS 症状加重[7]。同时有研究报道麸质饮食为主的IBS 患者的小肠通透性明显高于普通人群，其紧密连接蛋白的mRNA 表达明显低于非麸质摄取者[8]，推测出可能存在某种通过改变上皮屏障功能而影响IBS 的发病机制，但仍需进一步探究。相关临床研究显示，低FODMAP（即可发酵的低聚糖（fermentable oligo-），二糖（ di-），单糖（mono-saccharides）和多元醇（polyols））饮食可帮助患者缓解腹痛、腹胀和大便稠度，改善生活质量[9]。对于乳糖不耐受的患者，直接限制乳糖摄入是最有效的方法。需值得注意的是，遵从高限制性的低FODMAP 饮食习惯需要患者极高的自制力，同时也应避免饮食结构缺乏所致的营养不足。

2 精神心理

多达75%的IBS 症状患者通常合并焦虑症或抑郁症[6]。研究发现，生活中遭受压力事件的患者更倾向于出现IBS 症状[10]。相关研究指出对IBS 患者施行直肠球囊扩张后，与疼痛调节和情绪唤醒相关的大脑区域高度活跃，这可能与大脑和肠道之间的肠脑轴调节失衡相关[11]。肠脑轴包括中枢神经系统（CNS），下丘脑垂体轴（HPA），植物神经系统（VNS）和肠神经系统（ENS）[12]。迷走神经和HPA 轴是肠脑轴重要的组成成分，来自肠道的刺激通过迷走神经传入孤束核以及大脑中更高的情感和自主神经网络，HPA轴则可通过调节皮质类固醇的产生而影响消化和免疫系统[5,13]。压力刺激产生的去甲肾上腺素可促进许多肠道病原体的生长，包括空肠弯曲菌，大肠杆菌，进而通过肠道菌群改变而引发消化道反应[14-15]。

三环类抗抑郁药是针对IBS 进行测试最多的抗抑郁药，许多研究表明其具有缓解腹痛、腹泻症状，改善结肠蠕动的功能，但因其嗜睡、疲劳以及便秘等副作用，仍需谨慎使用[16]。同时研究证实，认知行为疗法，催眠疗法和心理疗法均可在一定程度上缓解总体症状[17]。当然，也有研究表明部分精神疾病患者先被诊断为IBS 后再出现相关精神症状[18]，这可能表示IBS 患者的消化道症状和精神症状通过肠脑轴及细胞因子等相互作用[19]，也暗示了可能存在新方法来治疗相关精神疾病。

3 神经-内分泌

中枢神经系统通过神经内分泌神经递质（5-羟色胺（5-HT），促肾上腺皮质激素释放激素，胆囊收缩素和生长抑素）调节肠道功能、免疫及微生物群[20]。90%的5-HT 和50%的多巴胺产生在胃肠道[5]。感染、免疫、微生物、肠道分泌物和胃肠蠕动均会影响5-HT 的产生[5]。有研究发现，IBS-D 患者的5-HT 再摄取量较低，而IBS-C 患者的5-HT 释放量较低，而5-HT 的含量水平与肥大细胞数量和腹痛的严重程度有关[21]。γ-氨基丁酸（GABA）是一种重要的抑制性神经递质，可防止中枢神经系统中神经元的异常放电。GABA 的失调会导致癫痫和焦虑症等疾病，而胃肠道中的GABA-b 受体则可能影响内脏感觉、疼痛和肠蠕动[5]。研究表明，针对IBS-D 患者，阿洛司琼（一种5-HT 3 型拮抗剂）可以改善腹痛，但需注意其严重的副作用（缺血性结肠炎等）[22]；艾沙度林作为具有混合阿片受体活性（μ 受体激动剂，δ 受体拮抗剂，以及κ受体激动剂）的药物，也可以一定程度上改善IBS-D 患者的腹痛、腹泻症状[23]。无关分型，几乎每位IBS 患者都患有腹痛，解痉药可通过减少平滑肌收缩，改变内脏敏感性起着镇痛的作用，但因其抗胆碱性，在IBS-C 患者中应谨慎使用[24]。

4 炎症-免疫

既往研究显示IBS 患者常合并炎性疾病、腹腔疾病、炎症性肠病以及严重的急性胃肠炎[25-27]，故炎症可能是IBS 诱发因素之一，这可能是因为炎症反应使得肠道通透性发生改变，导致炎症细胞浸润，局部粘膜水肿，促进相关细胞因子（白细胞介素10，白细胞介素6，肿瘤坏死因子-α 等）的释放，引发了内脏超敏反应，改变了肠道蠕动，引发神经肌肉功能障碍而导致IBS 症状[28-29]，但仍需进一步实验论证。某些抗炎症反应药物（5-氨基水杨酸等）已被用于临床试验[23]，虽然结果令人鼓舞，但尚缺乏权威论证。

在一些IBS 患者的肠粘膜中观察到先天性和适应性免疫系统的激活增加[30]。免疫系统具有通过肠道神经系统神经元上的Toll样受体和免疫细胞将无害微生物与潜在致病微生物区分开的能力，并且Toll 样受体有助于屏障功能的改善和上皮管腔修复，并在IBS 患者中高表达5。相关报道证实IBS 患者的肠道粘膜免疫系统发生改变，表现在T 淋巴细胞及肥大细胞明显增多，类胰蛋白酶和组胺释放增加，进而易引发腹痛症状[31-32]。迄今尚无研究表明免疫调节药物适用于IBS 患者，仍需进一步实验论证。

5 感染

感染后出现IBS 症状称为感染后IBS，通常发生在急性细菌性、病毒性或原生动物性肠炎之后，大约20%的肠道感染患者会出现IBS 症状[33]。若患者具有感染时间较长、年龄较小、以及抑郁焦虑等特征，则更易发展成为感染后IBS[10]，可能因为感染后的肠易激综合征患者结肠内肠内分泌细胞数量增加了五倍，固有层T 细胞（CD3，CD4 和CD8）数量增加了一倍，常驻巨噬细胞（CD68）数量减半，而活化巨噬细胞明显增加，可能是与常驻巨噬细胞吞噬病原菌后受到破坏有关。活化巨噬细胞产生的大量促炎细胞因子如IL-1β 等进一步刺激肠内分泌细胞产生过多的5-HT，进而引发一系列IBS 临床表现[34-35]。研究表明，利福昔明（广谱肠道抗生素，利福霉素SV 的半合成衍生物）可部分缓解IBS-D 患者的腹泻症状，尤其适用于旅行者腹泻[36]。也有相关研究致力于发现幽门螺杆菌与肠易激综合征之间可能的潜在联系[37-38]，探索了肠易激综合征患者与幽门螺杆菌感染的关系[39-40]，进行了予以抗幽门螺杆菌治疗后IBS 患者临床症状缓解率是否存在差异的研究[41]，但结果仍存在争议。

6 肠道菌群

人类肠道中生活着一千多种微生物，他们的数量是我们体内细胞数量的10 倍[42]。而其中最重要的4 种细菌菌种分别为厚壁菌门（包括乳杆菌），放线菌门（包括双歧杆菌），拟杆菌门（包括脆弱杆菌）和变形菌门（包括大肠杆菌，志贺氏菌，沙门氏菌等）[43]。而其中的乳酸杆菌、双歧杆菌和大肠杆菌等菌种具有干扰免疫系统，引起炎症反应的能力[44]。同时以齿状双歧杆菌和短乳杆菌为代表的某些肠道菌群所产生的GABA，以及来自于FODMAP 食物分解或肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFA），可通过作用于肠道的GABA-b 受体及交感神经系统和肠神经系统而改变内脏敏感性及肠道蠕动[45]，这也是引发IBS 症状的可能原因之一。既往研究发现IBS 患者的肠道菌群发生了特异性改变，表现为微生物种类较低，甲烷菌和普氏杆菌属种类较少，益生菌乳酸杆菌和拟杆菌属明显下降，而链球菌等致病菌的数量则明显增加[46-47]，当然，不同地区IBS 患者的肠道菌群变化并不完全一致[48-49]，这方面仍需较多临床证据支持。

现有较多临床证据支持益生菌（双歧杆菌等）能有效缓解IBS病人的腹胀、腹痛、腹泻及便秘等症状[50]，但具体机制及优势细菌菌株仍有待深究。粪便菌群移植（FMT），该方法已被证实对艰难梭菌感染患者具有可观的治疗效果[51]，但对普遍IBS 患者是否亦具有一定疗效仍需更多的临床试验。