维生素D 在糖尿病肺病中的影响及相关性

于文杰，金勇君

（滨州医学院烟台附属医院内分泌科，山东 烟台）

0 引言

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种由胰岛素分泌障碍或胰岛素抵抗引起的代谢性疾病。国际糖尿病联合会估计，到2035年，全世界糖尿病患者的数量将增加到5.92 亿[1]。糖尿病常见的并发症包括大血管病变、微血管病变、神经病变及糖尿病足等，除外，还存在肺部病变，主要表现为肺功能、肺活量及肺动力顺应性的降低。维生素D 的缺乏与其发生发展存在重要关系，本文就维生素D 在糖尿病肺病中产生的影响及相关性做一综述。

维生素D3 也称为胆钙化醇（cholecalciferol），是胆固醇的开环化合物，其首先在肝内25- 羟化酶催化下生成25- 羟维生素D3；再经近端肾小管上皮细胞内1α- 羟化酶的催化，生成1，25（OH）2D3，即钙三醇。钙三醇与靶细胞内的核受体结合后，通过调节基因表达产生效应。研究发现，在呼吸系统内也存在维生素D 受体。Ramirez 等人[2]在小鼠的肺成纤维细胞、胚胎成纤维细胞及上皮细胞里发现了维生素D 受体，维生素D 与钙磷代谢、炎症、免疫、肿瘤、神经系统、泌尿系统、精神神经系统及心血管系统有关，当然也包括糖尿病及糖尿病肺病。

1 糖尿病与肺部疾病

1976 年，Schuyler 等人[3]首次报道T1DM 患者肺弹性回缩力降低。随后，几项纵向研究显示[4]，糖尿病患者的肺功能急速下降，主要是由于血糖控制不足所致。目前已知的糖尿病患者肺功能障碍的潜在机制包括高血糖、高胰岛素血症、自主神经病变、氧化应激、肺泡毛细血管和肺小动脉的微或大血管病变、组织蛋白糖基化、胶原和弹性蛋白改变、结缔组织改变、表面活性剂功能障碍和呼吸肌功能失常等。而糖尿病肺部症状的病理生理学是复杂的，目前尚未完全了解。

2 维生素D 与糖尿病肺病

肺脏是糖尿病微血管病变的重要靶器官之一，维生素D 的缺乏已被认为是糖尿病的危险因素，其可能通过改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、抗炎、抗纤维化、参与肺泡的成熟与分化、抗氧化应激及免疫调节等多种机制在糖尿病肺病中发挥着重要的作用。

2.1 维生素D 与糖尿病合并肺癌

尽管糖尿病和肺癌有着相似的危险因素，但评估糖尿病和肺癌的因果关系的研究却得出了相互矛盾的结果。Hatlen P 等人[5]认为肺癌合并糖尿病的转移率较低；Xu T 等人[6]认为二甲双胍的抗肿瘤作用，被认为与糖尿病患者肺癌的发病率和进展降低有部分关系；然而，Lee 等人[7]研究的荟萃分析显示糖尿病女性肺癌的发病率较高。这可能是由于高胰岛素血症可增加与胰岛素及胰岛素样生长因子相关的细胞因子的存活和增殖；高血糖可能促进癌细胞生长、亲/抗炎细胞因子失衡、慢性炎症、氧化应激和抗癌免疫抑制所致。维生素D 作为一种潜在的化学预防剂，可被用于治疗高增殖性疾病和预防糖尿病合并肺癌的发展，其机制可能为：（1）抑制促炎细胞因子的产生和NF-kB 信号传导起到抗炎作用；（2）研究表明[8]，补充免疫营养剂尤其是维生素D 含量可以提高细胞免疫，提高肺癌患者生存率；（3）维生素D 还具有抗增殖、抗血管生成、抗转移和促凋亡作用[9]。

2.2 维生素D 与糖尿病合并肺部感染

维生素D 缺乏致糖尿病合并肺部感染的风险是维生素D 正常的1.986 倍，其水平与CRP 等炎症指标的升高呈负相关，可认为维生素D 缺乏是糖尿病合并肺部感染的独立危险因素。其机制可能是：（1）维生素D 能够抑制巨噬细胞和树突状细胞生成IL-12，降低TNF-α 的表达，降低胰岛β 细胞的凋亡，抑制炎症反应。（2）高血糖和胰岛素抵抗损害了糖尿病患者肺表面活性剂D介导的宿主防御，增加了经上皮的葡萄糖梯度，可能会抑制气道对感染的防御，导致肺部细菌的过度生长[10]，报道称[11]，血小板活化因子受体（platelet activating factor receptor，PAFR）可介导肺炎链球菌强毒株与呼吸道上皮细胞的粘附，维生素D 代谢物可减弱呼吸道上皮细胞血小板激活因子受体基因（PTAFR）表达，抑制炎症反应。（3）CAMP 是一种维生素D 诱导基因，编码产生抗菌肽cathelicidin LL-37 的hCAP-18 蛋白[12]，维生素D 可诱导抗菌肽的表达，增强抗病毒和抗细菌活性。

2.3 维生素D 与糖尿病合并肺结核

与糖尿病相关免疫应答的减少可能增加三倍发展活动性结核病的风险。张砚等人发现[13]，糖尿病患者维生素D 缺乏可增强对结核分枝杆菌的易感性。其机制可能是：（1）结核分枝杆菌的免疫依赖于产生保护性γ-干扰素（IFN-γ）的T 细胞应答，诱导T 细胞应答需要IL-6，IL-6 水平与维生素D 存在负性关系，维生素D不足可作为肺结核患者氧化应激的敏感指标[14]。（2）K. Bhatt 等人证实[15]大鼠服用维生素D 后，淋巴细胞在肉芽肿结构中的作用减少，认为维生素D 在肉芽肿的形成中可能起着重要作用，具体机制尚不清楚。

2.4 维生素D 与糖尿病合并哮喘

已有证据表明[16]，在人群水平上，1 型糖尿病的发生与哮喘之间存在正相关；而动物实验发现[17]，1 型糖尿病和哮喘的共同作用显著降低了气道炎症和气道高反应性；实验结果存在不一致性。已有证据证实，2 型糖尿病人群发生哮喘的风险是正常人的2 倍，高胰岛素血症通过抑制磷酸肌醇-3 激酶途径而抑制表面活性剂A 和D 的产生；并通过该途径促进肥大细胞的存活和脱颗粒、激活肺部炎性巨噬细胞；通过丝裂原活化蛋白激酶、Ras 同源激酶、磷酸肌醇-3-激酶途径增殖和收缩气道平滑肌细胞。有研究认为，维生素D 作为一种潜在的可调节因子在糖尿病合并哮喘中发挥重要作用，其机制可能为：维生素D 通过改善胰岛素抵抗，将T-淋巴细胞反应的平衡从Th1 表型转移到炎症相对较少的Th2 表型；可增加丝裂原活化蛋白激酶1（MKP-1）来增强皮质类固醇反应性，改善哮喘的治疗效果；1，25-二羟基维生素D 可抑制平滑肌细胞的增殖，改善气道重构。

2.5 维生素D 与糖尿病合并慢性阻塞性肺部疾病（COPD）

慢性炎症和全身氧化应激与CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 和纤维蛋白原水平的升高有关，这一点可作为COPD 和DM 共同特征。Ehrlich 等人认为[18]，HbA1c＞6.7%的糖尿病患者中COPD 的发病率较高；高血糖状态（随机血糖＞7mmol/L）被认为是重症监护病房COPD 病人预后较差的重要因素。31%-77%COPD 患者中存在维生素D 水平的下降，在女性中更为显著。在DM 合并COPD 的动物模型中[19]，维生素D 通过降低TNF-α、IL-1 以及增加IL-10的血清水平显著减轻炎症。同样Dimeloe 等人也证实[20]，维生素D 通过调节CD4+T 细胞诱导1-α 抗胰蛋白酶合成，除具有抗蛋白酶活性外，还增加了IL-10 水平；当然，维生素D 也可通过重塑气道平滑肌、增加金属蛋白酶等途径在COPD 中发挥重要作用，更详细的机制待进一步研究。

2.6 维生素D 与糖尿病合并急性肺损伤（ALL）或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

与其他肺部疾病相比，糖尿病似乎对ALL/ARDS 的发生发展存在保护作用，其机制尚不清楚。研究证明[21]，胰岛素的强化治疗可以缩短有创机械通气时间，从而降低重症监护病房高血糖患者ALL/ARDS 发生率。维生素D 在糖尿病合并ALL/ARDS 方面研究甚少，其预防作用可能是：（1）上调E- 钙黏蛋白、连接蛋白来稳定上皮连接复合体，促进肺泡上皮屏障的完整性[22]；（2）LL-37、一些人类防御素的产生依赖于血液循环中维生素D 的含量，最近研究认为[23]，LL-37 除了刺激细菌吞噬之外，也可减少TLR激动剂介导的IL-1、IL 6、IL-8 和TNF-6 的升高；（3）维生素D影响Treg 和Th17 亚群之间T 细胞的分化，起到抗中性粒细胞炎的作用。

2.7 维生素D 与糖尿病合并肺动脉高压

动物实验表明[24]，链霉素（STZ）诱导的T1DM 通过氧化应激引起肺血管内皮功能障碍。最近几项研究表明[25]，维生素D 的缺乏增加血栓栓塞的风险，维生素D 影响血管内皮生长因子（VEGF）和内皮素的表达及血管平滑肌细胞的增殖，同样可诱发内皮功能障碍。Grinnan 等人认为[26]，右心衰、内皮素水平升高、血小板衍生生长因子和TGF-β 生成、高胰岛素样生长因子和低过氧化物酶体增殖物激活受体γ 表达、内皮型一氧化氮合酶活性降低与一氧化氮生成及前列环素E 生成减少是糖尿病性肺动脉高压可能的机制。Boxer RS 等人证明[27]，6 分钟步行距离越长，25-羟基维生素D 水平越高；Witte KK 等人研究表明[28]，在糖尿病性肺动脉高压的患者中补充维生素D 可在一定程度上减少右心室容积，改善右心衰。除此之外，维生素D 通过升高细胞内钙水平，抑制肾素活性以及扩张肱动脉等方式降低肺动脉高压。故，由于维生素D 缺乏症在糖尿病性肺动脉高压患者中的高患病率，重视对维生素D 缺乏症患者的筛查和治疗具有重要意义。

2.8 维生素D 与糖尿病合并肺纤维化（IPF）

在糖尿病患者的尸检中发现，肺泡毛细血管壁、肺泡壁和肺小动脉壁厚度增加，代表肺纤维化的病理改变。许多研究证实，糖尿病与肺纤维化存在相关性。日本的一项病例对照研究表明[29]，DM增加了IPF 的风险；墨西哥的一项病例对照研究表明[30]，T2DM 是IPF 最重要的独立危险因素；丹麦的一项队列研究表明[31]，糖尿病是继心血管疾病和肺动脉高压之后第三大常见的肺纤维化合并症。最近的实验数据表明[32]，维生素D 通过参与糖尿病性肺纤维化相关信号转导途径的负调控，对各种组织纤维化模型起到有益作用。维生素D 在糖尿病合并肺纤维化的可能机制：（1）VitD 通过干扰TGFb1 诱导的激酶控制的信号转导途径，对成纤维细胞分化和增殖以及上皮-间质转化具有抑制作用[33]；（2）VitD 可降低支气管肺泡灌洗液中白细胞的数量，降低IL-6、IL-17、TGF-β 和金属蛋白酶（MMP-9）的水平，减少肺组织中胶原酶的沉积[34]；（3）VitD 可提高可溶性蛋白D1 的水平，该介质反过来对肺部炎症和胶原的生成产生负性调节，有助于肺稳态的重建；（4）VitD 可降低高胰岛素血症对气道平滑肌细胞的收缩作用，降低气道高反应性。但研究证实[35]，维生素D 补充治疗对小鼠肺纤维化有预防作用，而不是治疗作用。因此，并不能认为VitD 治疗可以逆转已建立的纤维化和治愈IPF。

3 结语

糖尿病可诱发多种肺部疾病，其潜在机制包括高血糖、高胰岛素血症、自主神经病变、氧化应激、肺泡毛细血管和肺小动脉的微或大血管病变、组织蛋白糖基化等，这些病理改变易导致肺部组织细胞发生细胞凋亡、炎症反应等，最终导致糖尿病肺部疾病的发生和发展。我们已知，维生素D 在改善糖尿病肺部疾病患者的生活质量方面具有很大的潜力，可作为一种新的干预措施阻碍糖尿病肺病的进展，但其具体机制尚不清楚，这就意味着需要更多的前瞻性的临床研究进行证实和揭示。