糖尿病伴消瘦患者别忘记进行肿瘤筛查

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

林大爷患糖尿病近10年，一直服用拜糖平及二甲双胍治疗，血糖控制较满意。近一年来林大爷没有任何症状，但消瘦达10余斤，刚开始林大爷认为是糖尿病的原因，没有理会。六个月来林大爷感到体力不如以往，晨练时常常感到乏力、气短，于是到医院看病。检查示血沉77mm/h，便潜血多次阳性，腹部B超未见异常，癌胚抗原阳性。立即转至消化科做肠镜示结肠癌，经手术及化疗治疗，目前患者恢复良好。笔者初步统计病房近几年收住院的癌症患者，共52例，其中糖尿病患者占38%。糖尿病与癌症的关系近些年来颇受临床重视，在住院医师的要求下，笔者查阅了国内外文献，给医生们谈及糖尿病与癌症的关系。糖尿病与肿瘤是密切相关的慢性疾病。

流行病学研究表明，糖尿病患者不仅罹患胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌和尿道癌等肿瘤的风险增高，且其死亡风险也相应增加，其中糖尿病与胰腺癌、肝癌的风险增加最为密切，可能是因为胰腺和肝脏为糖尿病代谢紊乱的主要靶器官。大量流行病学资料显示，糖尿病患者罹患肝细胞癌的风险性显著升高，提示糖尿病可能是肝癌的独立危险因素。糖尿病患者中胰腺癌的发病率也明显增加，且胰腺肿瘤发生与餐后血糖水平密切相关，在调整年龄、种族、吸烟和体重指数等因素后，此相关性依然存在。胰岛素在新陈代谢和有丝分裂中起重要作用。在肿瘤发生发展中，胰岛素可通过受体和受体后水平活化机制发挥作用，故高胰岛素血症是最可能导致糖尿病患者发生肿瘤的危险因素。此外，降糖药物、肥胖、高血糖症和氧化应激也可能是糖尿病患者肿瘤危险性增高的因素。

糖尿病患者一定要控制血糖，高血糖不仅可以促进动脉硬化的发生和发展，可以促进心、脑、肾等重要脏器损害，而且研究发现长期高血糖可以导致肿瘤发生。长期高血糖状态不仅可为肿瘤细胞提供能量，促进肿瘤的生长，还会引起毛细血管基底膜增厚，通透性下降，损害有氧代谢酶系统，最终导致细胞有氧代谢障碍，无氧酵解增强。机体正常细胞可通过适应性选择而发生恶性转化，成为糖酵解能力较强的肿瘤细胞，从而适应这种高血糖状态。研究发现，糖尿病导致葡萄糖和游离脂肪酸含量增高，有可能为肿瘤细胞的生长提供能量供应。正常细胞糖酵解能力弱于肿瘤细胞，因此高血糖状态更有利于肿瘤细胞的生长。

降糖药物是治疗糖尿病的主要药物，研究发现磺脲类是促胰岛素分泌剂，可增加体内胰岛素分泌并导致高胰岛素血症，与肿瘤发病率呈正相关。最近发现二甲双胍可降低糖尿病患者罹患肿瘤危险性，其作用机制可能是它在降低血糖同时，增加胰岛素敏感性，并激活AMPK以及其上游调控因子LKB1(一种肿瘤抑制蛋白)，从而抑制胰岛素的促增殖作用。

大量的临床研究表明肥胖与肿瘤发生及发展有关。糖尿病由于摄入过多营养物质或日常活动量不足导致肥胖发生，此时脂肪细胞因子将会出现分泌异常，并参与多种疾病的发生。肥胖是糖尿病发病的独立危险因素，也可能是一种肿瘤促进因子。脂肪组织可作为内分泌器官，调节游离脂肪酸、细胞因子、激素的释放，继而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。胰岛素样生长因子(IGF-1)是公认的肿瘤促进因子，在肿瘤细胞的浸润、转移中发挥重要作用。升高的胰岛素和IGF-1可促进细胞繁殖和抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生。研究发现来源于脂肪组织的脂肪细胞因子与恶性肿瘤的发生与发展密切相关。包括瘦素、脂联素、血管内皮生长因子等。近年来许多研究报道高水平瘦素与多种肿瘤(前列腺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤等)的发生密切相关，而在肥胖和糖尿病的动物及患者血浆中，瘦素水平升高，脂联素水平降低。研究还发现，瘦素可通过与瘦素受体(尤其短异构体)结合，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡；高水平瘦素能促进肿瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、食管癌等)增生、转移以及肿瘤营养血管的生成。此外，瘦素促进恶性肿瘤发生还可能与性激素有关，尤其在绝经后的女性，可促进激素依赖型肿瘤如乳腺癌等的发生发展。脂联素是一种仅由脂肪细胞分泌的多肽类激素，脂联素水平与胰岛素抵抗、高胰岛素血症密切相关。有研究发现在调整体重指数等因素后，低水平的脂联素仍然是乳腺癌、子宫内膜癌及消化道肿瘤发生的独立危险因素。

糖尿病以代谢异常为特征，尤其在代谢调控较差的状态下，可增加氧化应激并引起持久的促炎症效应。肥胖可导致局部(如TNF-d)或全身(如IL-6)炎症因子的分泌异常，导致慢性炎症状态，促使恶性疾病的发生。研究发现高浓度自由基和抗氧化剂能产生活性氧簇，它可破坏细胞DNA，也可与蛋白和脂类发生反应形成衍生物，改变细胞内环境稳态而产生变异，进而促进肿瘤发生。

总之糖尿病导致癌症的发病过程是多因素的，不仅与代谢和免疫因子相互作用有关，不同部位的癌症病理生理机制也不尽相同。而且糖尿病与生活方式、环境和基因的相互作用对癌症发生、存活率及死亡率的影响也有着密切关系。通过讲解，医生们感到收获颇丰，从另一个层面认识到治疗糖尿病的重要性。