结合生物材料的姜黄素在创面领域的应用潜力

李佳黛，吕国忠

（1.南京中医药大学,江苏 南京；2.无锡市中西医结合医院,江苏 无锡）

0 引言

皮肤是人体最大的器官，也是保护机体免受外界环境伤害的重要屏障。当皮肤受到损伤，完整性遭到破坏时,创面开始自我修复，这一过程主要可分为三个阶段:(1)止血和炎症期;(2)伴随上皮化及肉芽组织生成的增生期;(3)形成瘢痕的重塑期[1]。有研究表明，姜黄素具有抗炎、抗菌和抗氧化等功效，有利于创面的愈合。

1 姜黄与姜黄素

姜黄是一种在中国、印度等地区有着悠久应用历史的姜科草本植物[2]。它不仅是常见的食用香料及着色剂，还可用于治疗咳嗽、糖尿病性溃疡、肝胆疾病、风湿病等[3]。我国古籍《本草经疏》记载：“姜黄，其味苦胜辛劣，辛香燥烈，性不应寒……总其辛苦之力，破血除风热，消痈肿，其能事也。”中医认为姜黄能用来治疗外伤，常见外用方剂--如意金黄散中，便含有姜黄用以治疗跌打损伤，疮痈肿痛[4]。姜黄素是从姜黄块茎中提取的天然多酚类化合物，化学式（C21H20O6），外观呈橙黄色粉末状，难溶于水，易溶于乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂[5]。姜黄素的安全性较高，可用作天然食用色素剂，也被美国食品药物管理局列为安全化合物。

2 姜黄素对创面的作用

相关研究表明姜黄素可以作用于创面愈合除止血以外的全过程。早期炎症阶段，受伤部位招募大量中性粒细胞,释放蛋白酶、活性氧和炎症介质（如TNF-α 和IL-1）[6][7]。姜黄素能够抑制NF-κB 的表达，减少炎症因子生成, 并作用于炎症相关信号通路从而减轻炎症反应[8]。在氧化应激状态下的伤口会产生大量自由基,造成脂质过氧化、DNA 断裂和相关酶失活[9]。姜黄素的电子供能基团能恢复氧化还原平衡，抑制氧化相关转录因子的表达，同时维持抗氧化酶及其组分( 如谷胱甘肽) 的生产和活性，减轻过度氧化给创面带来的伤害[10]。增生阶段，有实验证明姜黄素能上调血管生成因子，促进血管生成，进而利于氧气和营养的运输[11]。此外，姜黄素还能促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，缩短创面上皮化周期，加速创面愈合[12]。重塑阶段的瘢痕生成与炎症息息相关，而姜黄素恰能通过减轻前期的炎症反应来减少瘢痕增生[13]。

3 姜黄素在药物传递方面的局限性

尽管姜黄素是一种功效显著，成本低廉且副作用小的治疗药物，但其口服生物利用度较差，首过代谢后药物即在体内被快速清除，治疗效果有限[14]。因此与口服相比，在创面局部应用姜黄素更具有优势[15]。此外，姜黄素的化学结构决定了它水溶性差、遇光分解的特性，影响了药效的发挥。故近年来研究人员重点将姜黄素与各种生物材料结合，以克服与姜黄素相关的药物传递问题。解决策略包括了与天然材料(如壳聚糖、胶原纤维和海藻酸盐等)或合成材料(如聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚已内酯等)结合，以纳米颗粒、乳液、薄膜、凝胶、支架、聚合物胶束以及混合物等形式处理各种伤口，包括烧伤、糖尿病溃疡和全层皮肤切除[16]。与传统应用相比，这些姜黄素复合材料能避免药物酶促降解，提供有效载荷，控制药物释放，加强渗透性以及改善药代动力学，从而实现有针对性的治疗[17]。

4 姜黄素与生物材料的结合应用

4.1 纳米颗粒（Nanoparticles）

将姜黄素包封在纳米颗粒平台上是一种可行、有利且常见的应用形式。纳米颗粒体积小，比表面积高，更易通过皮肤屏障进入细胞内部。而且颗粒胶囊需要一定的时间降解，故能缓慢、持续地释放内容物，阻止药物与皮肤一次性接触，极大地限制了药物毒性。

Chereddy KK 等人使用O/W 乳液溶剂蒸发技术制备了聚乳酸-乙醇酸（PLGA）/姜黄素纳米颗粒，该技术对姜黄素的封装率能达到90%。最终得到的包封颗粒，粒径为175-180nm，具有良好的水溶性和稳定性，同时保护姜黄素不受光降解[18]。Krausz AE 等人使用了一种创新的溶胶-凝胶聚合技术将姜黄素整合到一个高度结构化的多孔晶格中，制造出粒径222±14nm 的硅烷复合纳米颗粒。实验结果证明该姜黄素纳米颗粒同时抑制了革兰氏阳性和阴性菌的生长，纳米载体的封装促进了药物与病原体表面的相互作用，扩展了姜黄素固有的抗菌性能[19]。Tavakol S 等人研究了姜黄素纳米载体粒径的大小和含乙醇浓度对成纤维细胞的影响。结果表明，粒径77nm 含有3%的乙醇配方的姜黄素纳米颗粒能更有效地促进β1-integrin 基因过表达,提高成纤维细胞的抗凋亡能力,减少Bax 和NF-κB 基因的表达，这种配方或为延缓衰老和愈合伤口提供了一种新的可能[20]。

4.2 水凝胶（Hydrogels）

水凝胶基质生物材料的高吸水高保水特性对于伤口具有独特的优势，既可为干燥坏死的伤口提供水分，又能吸收渗出性伤口中多余的渗液。这就模拟了体内生态在创面上营造了一个适度湿润的微环境，促进生长因子释放，刺激细胞增殖，同时显著降低感染的风险，并减少换药带来的痛苦不适。

Li X 等人采用简单的纳米沉淀法成功制备出水溶性与稳定性都有所提高的纳米姜黄素，之后与壳聚糖、氧化的藻酸盐水凝胶共混，研制出一种可原位注射的纳米复合水凝胶。纳米姜黄素能在水凝胶中华缓慢释放，持续刺激成纤维细胞增殖、毛细血管形成和胶原生成，对愈合期有显著影响[21]。Sharma M 等人将透明质酸与姜黄素偶联制备的复合凝胶在蓝光照射下对耐药菌表现出更高的杀菌活性。与单纯应用姜黄素或透明质酸治疗相比，局部应用该结合物可使糖尿病小鼠伤口愈合速率加快，愈合质量得到提升，具有治疗糖尿病创面的潜在应用价值[22]。

4.3 支架（Scaffolds）

支架具有一定的三维结构，可提供有效支撑，故能与细胞的相互作用，促进细胞粘附和细胞外基质沉积。同时支架材料的孔隙利于气体、营养物质和调节因子的充分运输，可满足细胞存活、增殖和分化要求，引导组织再生。

Perumal G 等人利用静电纺丝技术合成制备出聚乳酸/超支化聚甘油/姜黄素（PLA/HPG/Cur）电纺丝纳米纤维。研究结果显示PLA/HPG/Cur 电纺纳米纤维具有高亲水性、高溶胀性和药物吸收能力，并能促进细胞的活力、粘附和增殖。姜黄素的抗菌、抗炎和抗氧化特性以及超支化聚甘油的高亲水性和保水能力结合在一起，形成了一种可用于多种生物医学应用的电纺纳米纤维支架[23]。Li X 等人将姜黄素加载在由热诱导相分离(凝胶化)和冷冻干燥法制备的丝蛋白/聚乙烯醇(SF/PVA)多孔支架上。疏水的姜黄素主要与共混支架中SF 的疏水结构域相互作用，两者之间的非共价相互作用决定了姜黄素在共混支架中能缓慢持续释放，通过改变共混支架中SF/ PVA 比值，即可调整姜黄素的释放行为[24]。Mohanty C等人把姜黄素加载在主要由壳聚糖和海藻酸钠组成的油酸聚合物绷带上。该聚合绷带表面积较大，可作为一种持续传递姜黄素的平台，促进与伤口组织的相互作用。实验结果显示负载姜黄素的油酸聚合物绷带能通过高效清除自由基来促进细胞增殖，提高成纤维细胞α-SMA 含量加速伤口愈合，并抑制NF-κB 通路介导的炎症反应[25]。

4.4 薄膜（Films）

薄膜性质的材料通常具有透明度高、透气性良好及易于大规模制造等优点。此外，薄膜的形态与皮肤相似，可灵活贴附于不平整的创面，并兼顾凝胶与支架的特点，即在吸收渗出物的同时，改善细胞的粘附和增殖[26][27]。

Zhang X 等人以丝素蛋白（SF）为底物，戊二醛（GA）为交联剂，甘油（Gly）为保湿剂，采用溶液浇铸法，成功制备了SF/Gly/GA/Cur 缓释膜。该方法可通过改变复合膜释放介质中乙醇的体积比来控制了姜黄素的释放速率。另外该SF/Gly/GA/Cur 膜表面致密光滑，热稳定性较高，生物相容性良好，可为创面提供适宜的湿润环境，对金黄色葡萄球菌具有明显的抗菌活性，是一种制法简单的理想创面敷料[28]。Manna PJ 等人将姜黄素加载在羧甲基瓜尔胶(CMGG)与明胶接枝合成的CMGG-g-明胶薄膜上。姜黄素的加入既改善了瓜尔胶的性能，又提升了明胶的性能，使得该薄膜在具有良好的生物相容性和血液相容性的同时，还有明显的抗菌活性[29]。

4.5 混合物及其他（Other formulations）

随着各项研究的深入，姜黄素与材料的结合形式也越来越多样化。

Gupta A 等人利用溶剂蒸发法合成姜黄素/羟丙基-β-环糊精超分子包络物，并将其封装在来源于木葡糖酸醋杆菌的细菌纤维素水凝胶中。环糊精超分子包络物显著提高了姜黄素的水溶性，包封率达18.26±1.02%。这种复合材料既具备细菌纤维素水凝胶透明度高，含水量高，生物相容性好的优点，又具备姜黄素的抗菌和抗氧化性能，可作为一种新型潜在敷料[30]。Karri VV 等人制备了负载有姜黄素的壳聚糖纳米颗粒，再将其浸渍于胶原-藻酸盐支架中，从而制备出一种新型的纳米复合支架。壳聚糖颗粒增加了姜黄素的溶解度并控制其释放，姜黄素可以显著减少炎症反应并保护敷贴在伤口的胶原蛋白不被降解，纳米复合支架则能支持细胞的粘附、增殖。故姜黄素(抗炎抗氧化剂)、壳聚糖(药物载体、利于创面愈合)和胶原蛋白(治疗支架)的协同结合是一种很有前途的治疗糖尿病创面策略，用以减少糖尿病创面的持续性炎症，促进创面愈合和组织再生[31]。Cheirmadurai K 等人将一种用于稳定胶原分子的多糖交联剂(OTSP)和促进无疤痕创面愈合的氧化锌-姜黄素（ZnO-Cur）合成在一起。OTSP 和ZnO-Cur 纳米复合材料与胶原蛋白相互作用，改善了混合胶原生物材料的热性能，但并未改变胶原蛋白结构。最终含有ZnO-Cur 纳米复合材料的混合支架诱导血管生成和TGF-β3的表达从而减少瘢痕形成，半定量测定疤痕隆起指数显示混合支架处理结果与正常皮肤相当。该混合生物材料或成为严重烧伤无疤痕愈合的潜在候选材料[32]。

5 结语

姜黄素是一种成本低、耐受好的药物，具有广泛的药理活性，特别是抗炎、抗感染和抗氧化的特性在伤口敷料应用中具有潜在的应用价值。虽然姜黄素本身生物利用度低，具有天然疏水性且稳定性较差，给其有效靶向递送带来了巨大的挑战，但利用先进的给药系统，可以极大地提升姜黄素的性能，拓展其应用，甚至产生1+1＞2 的效果。目前，研究已表明基于生物材料的姜黄素在创面领域具有很大的潜力，其在体内的作用机制及临床相关开发应用尚待进一步研究。