寻常痤疮治疗的研究进展

呼欢欢，郝丽颖，毕廷民，杨洁

（华北理工大学附属医院，河北 唐山）

0 引言

寻常痤疮（acne vulgaris）是毛囊皮脂腺单位的一种常见疾病，临床表现为非炎症性病变(开放或闭合性粉刺)和炎性病变(丘疹、脓疱、结节、囊肿)，好发于皮脂腺丰富的区域，如面部、前胸和上背部，影响80-90%的青少年[1]，并对生活质量、自尊和情绪产生负面影响[2]。关键发病因素包括性激素诱导的皮脂生成增加、毛囊漏斗部的过度角化、痤疮丙酸杆菌（Cutibacteriumacnes.C.acnes，以前称为Propionibacterium acnes.P.acnes）的定植以及涉及先天免疫和获得性免疫的复杂炎症机制，此外，研究表明，神经内分泌调节机制、饮食、遗传和非遗传因素都可能在痤疮发病的多因素过程中起作用[3]。《中国痤疮治疗指南》及当前国际协会推荐的治疗策略一般基于疾病严重程度和治疗反应：从使用维甲酸和/或过氧化苯甲酰和/或抗生素的局部治疗开始，发展到使用口服抗生素或异维A 酸的系统治疗[4-7]。本文全面回顾痤疮的治疗方法并介绍目前痤疮治疗的研究进展。

1 局部治疗

局部治疗是轻到中度痤疮的标准治疗方法。最常见的不良反应与局部皮肤刺激有关，通常是轻度到中度、间歇性的，很少导致治疗停止。

1.1 维A 酸类(retinoids)

维A 酸类药物是维生素A 衍生物，具有抗炎特性，通过纠正毛囊上皮细胞的异常分化来减少微粉刺的形成。局部维A 酸还可与痤疮炎症反应相关的因子竞争，增强其他外用痤疮药物的渗透，并加速痤疮诱导的炎症后色素沉着的消退。外用维A 酸类药物最常见的副作用是局部皮肤刺激，包括刺痛、干燥、脱屑等症状, 患者耐受后会逐渐减轻。降低浓度，从凝胶剂改为乳液配方[8]，减少使用频率和同时使用保湿剂可减轻副作用。

目前，美国食品药物管理局(the Food and Drug Administration.FDA)已经批准了三种外用维A 酸类药物:维A 酸(tretinoin)、阿达帕林(adapalene)和他扎罗汀 (tazarotene)。

改善痤疮预后全球联盟（the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne）的最新研究报告认为[9]：外用维A 酸类药物可作为一线治疗，单独使用或与过氧化苯甲酰联合使用；如初步治疗有反应可以进一步使用局部维A 酸作为维持治疗。Kolli SS[10]总结分析了54 项评估局部维A 酸功效和安全性/耐受性的临床试验，认为外用维A 酸类药物治疗寻常性痤疮安全有效，在外用维A 酸中，阿达帕林具有优异的耐受性，不良反应发生率较低。

在有生育潜力的女性青少年和成人中，局部使用维A 酸应该谨慎，FDA 妊娠期用药分级将阿达帕林、维A 酸归为C级。他扎罗汀是唯一一种被指定为妊娠X 类的外用维A 酸，不应用于孕妇、哺乳期妇女及近期有生育愿望的妇女。

1.2 过氧化苯甲酰（Benzoyl peroxide，BPO）

过氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide,BPO)为过氧化物,是一种抗菌剂,通过释放游离氧自由基和苯甲酸来抑制C.acnes,同时具有温和的粉刺溶解能力，且可以有效防止细菌产生耐药[11]，对炎性和非炎性皮损均有作用。BPO 最常见的副作用表现为皮肤灼热感、干燥、红斑等, 但耐受性好, 患者坚持使用可以逐步适应, 刺激性会消失[12]。

1.3 外用抗生素类（Antibiotics）

外用抗生素由于可以直接杀灭C.acnes, 被广泛用于轻至中度的炎性痤疮患者。抗生素治疗痤疮的疗效虽然毋庸置疑，但在很大程度上与其抗炎能力有关，治疗方案中限制抗生素使用已经被提出[13]。最常见的外用抗生素是红霉素和克林霉素,近几年由于抗生素的广泛使用, 耐药问题逐渐严重[14]，C.acnes 对这两种抗菌药的交叉耐药也很常见[15]。因此，局部和口服抗生素不能作为单一疗法或同时使用，而应作为联合治疗的一部分。几种2.5%BPO、3.75%BPO、5%BPO 与克林霉素联合使用的固定组合产品也显示出优于单独使用任何一种药物的疗效[16]。

4%米诺环素泡沫剂(Amzeeq)是第一个可用的局部米诺环素产品，最大程度减少了系统性米诺环素的吸收和毒性，在美国被批准用于治疗9 岁以上患者的非结节性、中度至重度痤疮的炎性病变[17]。在为期12 周的III 期临床试验中，与≥9 岁的中度至重度痤疮患者相比，每天一次局部使用4%的美诺环素泡沫可显著改善炎症和非炎症性病变，同时具有良好的安全性，最常见的不良反应是头痛，轻度红斑，色素沉着和轻度干燥[18]。

1.4 其他药物

壬二酸(azelaic acid)具有溶解粉刺、抗菌和消炎的作用，它对痤疮引起的色素沉着也有轻微的减轻作用[19]。5%氨苯砜、2.5%二硫化硒洗剂、5%～10%硫磺洗剂等也可用于治疗痤疮。

2 系统治疗

系统疗法适用于对其他治疗方法效果不好的中度或中重度痤疮、重度囊肿结节型痤疮或者有瘢痕形成倾向的痤疮患者。常用的系统用药包括异维A 酸、口服抗生素以及激素制剂。

2.1 异维A 酸（isotretinoin）

口服维A 酸类药物可以抑制皮脂腺脂质分泌、调节毛囊皮脂腺导管异常角化、减少痤疮丙酸杆菌定殖、以及抗炎和预防瘢痕形成等作用，是唯一可以针对痤疮四大关键发病机制的药物[20]。异维A 酸于1982 年被FDA 批准用于治疗寻常痤疮[21]，是常规使用的口服维A 酸类药物。中国痤疮治疗指南推荐以0.25～0.5 mg/（kg·d）作为起始剂量，之后可根据患者耐受性和疗效逐渐调整， 疗程通常应不少于16 周，在皮损控制后适当减少剂量继续巩固治疗2～3 个月或更长时间[5]。

累积剂量(mg/kg 体重)的概念由Harms 于1989 年提出，是患者在整个疗程内口服异维A 酸的总量除以体重[22]。美国皮肤病学会指南支持120～140mg/kg 的目标累积剂量，治疗寻常痤疮效果良好[3]。

异维A 酸主要副作用为致畸、肝功能损害、血脂升高及皮肤黏膜干燥等。在所有药物不良事件（adverse drug event，ADE）中，有一半以上与皮肤粘膜干燥有关，异维A 酸导致的参与者退出试验的不良事件包括Stevens-Johnson 综合征(SJS)，唇炎，干燥症，痤疮发作，畏光，肝酶升高，食欲下降，头痛和情绪低落等[23]。

2.2 抗生素类（Systemic Antibiotics）

口服抗生素广泛用于痤疮患者，以控制中重度痤疮的炎症。考虑到抗生素耐药性增加的担忧，目前国内外痤疮治疗指南建议口服抗生素的使用应限制在2-4 个月内，且应始终与外用维A 酸或BPO 联合使用，停用抗生素后继续使用局部维A 酸类(含或不含过BPO)可以保持临床改善[24-25]。常用于治疗痤疮的口服抗生素包括四环素类和大环内酯类，C.acnes 对四环素的耐药要少于大环内酯类抗生素，其中米诺环素(第二代四环素)的耐药率最低[15,25]。在患有中重度痤疮的患者中，使用每日剂量为40mg（亚抗菌剂量）的缓释多西环素显示出与每日剂量为100mg 的多西环素相似的疗效，并且两者都优于安慰剂[26]，但是胃肠不适等副作用在每日剂量为40mg 的患者中比每日剂量为100mg 的患者中更少出现。四环素、多西环素和米诺环素是妊娠期和9 岁以下儿童的禁忌，红霉素只在这些情况下推荐使用。

2.3 激素类（Hormonal agents）

治疗寻常痤疮的激素主要包括抗雄激素药和糖皮质激素。

2.3.1 抗雄激素药

皮脂腺分泌是雄激素依赖的, 因此可以使用降低雄激素活性的激素制剂来减少女性皮脂的产生。抗雄激素药物适用于雄激素水平高、多囊卵巢综合征或经期前加重的女性患者。但抗雄激素药物的使用并不局限于由高雄激素引起的痤疮，这种疗法也能改善血清雄激素水平正常的女性的痤疮[27]。

复方口服避孕药（Combination Oral Contraceptives.COCs）已被证明在控制成年女性痤疮患者的炎性病变具有与口服抗生素相似的效果[28]。其治疗痤疮起主要作用的是雌激素。第一代孕激素，如炔诺酮和甲基炔诺酮，具有较强的雄激素活性，会加重痤疮。目前市售的第三、四代避孕药几乎无雄激素活性,因此，治疗痤疮应首选第三、四代复方口服避孕药。目前，Ortho Tri-Cyclen Lo (诺孕酯/炔雌醇)、Estrostep(炔诺酮/ 炔雌醇) 和Yaz/Beyaz( 屈螺酮/ 炔雌醇) 已被美国FDA 批准用于治疗寻常痤疮。

螺内酯（Spironolactone）是一种醛固酮拮抗剂和5a-还原酶抑制剂，用于治疗雄激素性脱发、化脓性汗腺炎和寻常痤疮[29-30]，实际上美国FDA 尚未批准它用于上述这些疾病。E.E. Roberts 等[31]对梅奥诊所评估的395 名女性痤疮患者使用螺内酯治疗的疗效进行了分析，结果显示接受了每天100 mg 的螺内酯中位剂量治疗，66.1% 的患者完全缓解；85.1% 的患者的部分缓解。初始反应和最大反应的中位时间分别为3 和5 个月；在痤疮的所有严重亚型中均观察到疗效，包括粉刺性和结节性囊性痤疮；长期治疗（中位时间为13 个月），不良反应极少，由此可见螺内酯是治疗女性痤疮的安全有效方法，但起效较慢。由于螺内酯利尿的保钾特性，有研究对服用螺内酯治疗痤疮的年轻健康女性进行血钾监测，只有0.75%(13/1802) 的样本升高，且与年龄匹配的对照组的高钾血症基线发生率相等，因此作者认为常规监测血钾没有必要[32]。

尽管激素治疗痤疮长期以来仅限于女性的全身治疗，但局部抗雄激素药物正在出现，1%Clascoterone 乳膏（局部雄激素受体拮抗剂）治疗痤疮的2 项3 期临床试验表现出良好的疗效和安全性，正在等待FDA 批准用于男性和女性[33]。

2.3.2 糖皮质激素

系统的皮质类固醇通过抑制过度的免疫反应。极其严重的炎性痤疮 (如脓肿、囊肿和结节) 可以联合糖皮质激素短期治疗。针对暴发性痤疮、聚合性痤疮及较重炎症反应的重度痤疮，选择泼尼松20～30 mg/d 或等量地塞米松治疗，疗程不超过4 周，并联合口服异维A 酸治疗；严重的经前期加重痤疮，泼尼松5～10 mg/d 或等效地塞米松经前7～10d 开始每晚服用一次至月经来潮为止，不超过6 个月[5]。

3 物理治疗

物理治疗可以作为痤疮治疗的辅助疗法, 有着起效快、副作用少等优点, 而且随着对痤疮发病机制的进一步认识,物理治疗逐渐起到了更为重要的作用。

3.1 红蓝光

红光照射能活跃机体内线粒体,提高细胞的免疫活性[34]。蓝光照射产生卟啉和单态氧,杀死C.acnes[35]。蓝光无需其他外源性光敏剂即可杀死细菌，因此，随着抗生素耐药性的增加，蓝光可能逐渐成为一种很好的抗菌工具。

3.2 光动力(photodynamic therapy, PDT)

光动力疗法是利用光敏剂 (如ALA、MAL) 被毛囊皮脂腺单位和异常角质形成细胞吸收, 经血红蛋白合成途径代谢为具有活性游离基团原卟啉Ⅸ, 经光线激活产生单线态氧和自由基，它可杀灭C.acnes、抑制皮脂腺分泌、改善毛囊皮脂腺导管过度角化、抗炎、溶解粉刺及预防痤疮瘢痕形成[36]。PDT治疗痤疮相关的不良反应轻微，包括光照疼痛、术后红斑和水肿。

3.3 激光

激光具有选择性光热作用,多种近红外波长激光有助于抑制皮脂腺分泌及抗炎作用；强脉冲光和脉冲染料激光可以帮助痤疮炎症性后期红斑消退；非剥脱性点阵激光和剥脱性点阵激光对促进痤疮瘢痕的改善有一定作用，临床应用时建议选择小光斑、较低能量以及低点阵密度的多次治疗[5]。

4 化学剥脱治疗

化学剥脱术利用各种化学剥脱剂, 加速表皮细胞脱落与更新、刺激真皮胶原合成和组织修复，减少痤疮皮损同时改善皮肤质地、淡化色素沉着。常用化学剥脱剂包括水杨酸、α-羟基酸及复合酸等，其成本低，安全性高，临床上可用于轻中度痤疮及痤疮后色素沉着的辅助治疗[37]。

5 结语

寻常性痤疮发病率高,临床表现轻重不一,不同程度地影响了患者的身心健康。其治疗方法多样,包括外用药、系统用药、物理化学治疗等。考虑到痤疮的多因素发病机制，适宜的治疗应当尽可能多的针对痤疮发病的不同环节，并根据患者痤疮类型和严重程度选择个体化的方案，最大程度地改善症状和减少瘢痕形成。痤疮的联合治疗，无论是局部治疗联合还是口服治疗和局部治疗联合，都得到了近期研究的大力支持。复杂的联合治疗方案导致患者不能坚持治疗、依从性差，影响治疗效果，预计将来痤疮治疗药物的组合产品的将得到更大的发展。