蛋白酶体抑制剂在复发和难治性多发性骨髓瘤中的研究进展

王 璐综述 崔 森 冀林华审校

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，其主要临床表现包括血钙增高、肾功能不全、贫血、骨病和相应靶器官损害，如淀粉样变性。蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)的出现使MM的治疗出现巨大改变。蛋白酶体广泛分布于真核细胞胞质和胞核中具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与蛋白的降解，泛素蛋白酶体降解途径对细胞内蛋白质降解系统的调节至关重要，并参与如细胞凋亡、细胞存活、细胞周期进展、DNA修复和抗原呈递等过程[1]。PIs可以通过多种途径来阻止肿瘤的生长、播散和血管生成，为肿瘤治疗提供一种新方法。

1 第一代蛋白酶体抑制剂

硼替佐米(Bortezomib)是一种合成的二肽硼酸盐，可逆地和选择性地抑制胰凝乳蛋白酶的酶促作用。此外，硼替佐米通过抑制IkB激酶转录因子NF-kB阻断了因子的转录，其血管的生成并阻止浆细胞黏附到骨髓间质细胞，导致肿瘤细胞凋亡。另一个途径是通过内质网中免疫球蛋白的错误折叠和去折叠，导致细胞应激反应和不平衡促凋亡[2]。

硼替佐米治疗复发和难治性多发性骨髓瘤(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)疗效最初在SUMMIT试验中得到证实，其招募了193名患有RRMM的患者，该研究数据证明在标准方案中使用硼替佐米静脉注射1.3 mg/m2，2次/周，共2周，21天为1个周期，最多治疗8个周期，为RRMM患者带来长期效益[3]。APEX试验中也证实了Bortezomib的疗效，在APEX试验中，对202名RRMM患者研究显示，Bortezomib与高剂量地塞米松相比，有更高的客观缓解率(ORR)，更长的疾病进展时间(TTP)(6.2个月和3.5个月，P<0.001)和更好的1年总生存期(OS)(80%和66%，P=0.003)。在APEX Ⅲ期试验中证实Bortezomib可以克服不利的细胞遗传学异常相关的不良预后，如del[4]和t[5-6]，与地塞米松合用可提高ORR(≥66%)、TTP(9.5个月)以及对治疗的耐受性。Ⅲ期试验在对照组中使用Bortezomib加地塞米松ORR在34%和63%之间,与接受来那度胺类似[7-9]。一项多中心试验研究比较了硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(BTD)以及沙利度胺和地塞米松(TD)对自体干细胞移植后复发患者的影响，研究显示BTD的中位TTP明显长于TD(19.5和13.8个月)，BTD和TD的CR分别为45%和25%。在自体干细胞移植后复发的患者中BTD比TD更有效，但神经毒性较高[10]。CASTOR试验中将Bortezomib与单克隆抗体联用[11]，中位随访7.4个月后，接受达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松治疗较单独使用硼替佐米和地塞米松治疗患者的无进展生存期(PFS)更长，ORR更高(83%和63%)。最常见的3～4级不良事件(AEs)为血小板减少症(45%和33%)，贫血症(14%和16%)和中性粒细胞减少症(13%和4%)。Ⅱ期试验中研究加入埃罗妥珠单抗[12]，与单独使用硼替佐米和地塞米松相比，在埃罗妥珠单抗组中PFS(9.7和6.9个月)，ORR分别为66%和63%。PANORAMA Ⅲ期研究显示[13]，帕比司他(panobinostat)、硼替佐米和地塞米松组合与单独使用硼替佐米和地塞米松相比，在帕比司他组中，完全缓解(CR)或接近完全缓解(nCR)的患者比例显著更高(28%与16%)，帕比司他组中位PFS更长(12.0与 8.1个月)以及更好的总生存期(40.3与35.8个月)；2组中都观察到严重的不良事件，而帕比司他组中常见的3级或4级不良事件更常见，包括血小板减少症和胃肠道毒性，可能是由于2个抗骨髓瘤剂的重叠毒性导致的。

2 第二代蛋白酶体抑制剂

2.1 卡非佐米(Carfilzomib)

卡非佐米是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂，不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，卡非佐米的药代动力学和安全性不受肾功能损害的影响。

ASPIRE和ENDEAVOR试验是研究卡非佐米在RRMM患者中的疗效，试验患者均接受了1～3次治疗。ASPIRE患者接受卡非佐米，来那度胺和地塞米松(KRd)或来那度胺和地塞米松(Rd)，ENDEAVOR患者接受卡非佐米和地塞米松(Kd)或硼替佐米和地塞米松(Vd)。在ASPIRE试验中KRd组 PFS为26.3个月，而Rd组为17.6个月。与Rd相比，KRd延长了7.9个月的生存期[14]。应用KRd方案1年内复发的患者的PFS为21.4个月，应用Rd方案的PFS为10.7个月，对于病程大于1年的复发的患者，使用KRd方案的PFS为29.7个月，而Rd为18.2个月。KRd已被批准用于RRMM患者，并且已证实卡非佐米、泊马度胺和地塞米松组合(KPd)在RRMM组中有效[4]。在ENDEAVOR试验中数据显示Kd的PFS优于Vd。卡非佐米组的中位OS为47.6个月，硼替佐米组为40.0个月。与硼替佐米相比，卡非佐米可降低死亡风险，其是第一种也是唯一的能够延长目前护理标准下复发的总体生存期的MM治疗方法[6]。试验中1年内复发的患者(Kd与Vd)的中位PFS为13.9个月与 5.7个月，大于1年复发的患者PFS为22.2个月与10.2个月。其研究证明包含卡非佐米治疗方案在1年内复发或大于1年复发患者的中位PFS优于不含卡非佐米的治疗方案[15]。卡非佐米剂量有每周两次服用27 mg/m2和每周一次70 mg/m2治疗RRMM，CHAMPION-1研究证明70 mg/m2是与地塞米松联合使用的最大耐受剂量，其最常见的3级不良事件是疲劳和高血压[16]。ARROW研究比较了每周一次的卡非佐米(70 mg/m2)和地塞米松的与每周两次服用卡非佐米(27 mg/m2)和地塞米松疗效。该试验表明每周一次的组中位PFS高于每周2次组(11.2个月与7.6个月，P=0.0029)。但每周1次组中3级或更高的不良事件较每周2次组更常见，最常见的不良事件是贫血，肺炎和血小板减少症。在研究截止时，每周1次组有58人死亡，每周2次组有68人死亡[17]。在多发性骨髓瘤研究联盟Ⅰ期研究中，我们将第二代PI carfilzomib与panobinostat联合使用，以确定组合(CarPan)的最大耐受剂量(MTD)，并评估RRMM患者的安全性和有效性。MTD为卡非佐米36 mg/m2(在第1、2、8、9、15、16天)和panobinostat 20 mg(TIW，3周/1周休息，每28天)，给药直至进展。在MTD，最常见的3～4级治疗相关不良事件为血小板减少症、疲劳和恶心/呕吐。整个人群的中位PFS和OS分别为8个月和23个月。在病情严重的MM患者群体中，CarPan被证明是一种安全有效的类固醇保留方案[18]。

2.2 伊沙佐米(Ixazomib)

伊沙佐米是第1种口服的蛋白酶体抑制剂，是第1种提高疗效和克服硼替佐米耐药机制和副作用的口服PI。伊沙佐米具有比硼替佐米更短的解离半衰期，更具有组织渗透性[19]。

伊沙佐米的I期临床试验纳入了60例RRMM患者，显示18%的预处理的患者达到PR或更好。TOURMALINE-MM1是用于比较伊沙佐米、来那度胺和地塞米松(ILd)与RRMM患者安慰剂加来那度胺和地塞米松(Ld)的疗效和安全性的临床试验，在该试验中，招募了722名RRMM患者，这些患者接受过1～3次治疗，结果显示ILd组的PFS显著延长；ILd组的ORR为78.3%，Ld组为71.5%。在亚组分析中，高风险细胞遗传学异常患者的中位PFS在ILd组为21.4个月，而Ld组为9.7个月。del(17p)患者是21.4和9.7个月，t(4;14)无del(17p)或t(14;16)的患者为18.5和12个月。该试验证明ILd可改善患者的PFS，可改善高危细胞遗传学患者的中位PFS[20]。Varga等[21]分析了77例接受ILd治疗的患者的临床特征和生存情况，结果显示完全反应9例，非常好的部分反应8例，部分反应32例，轻微反应或病情稳定13例，进展性疾病11例；无进展生存期为11.4个月；有5人死亡，3人感染和2例肺栓塞。该数据支持ILd为复发性骨髓瘤的高效且耐受性良好的口服治疗方案，服用伊沙佐米最常见的是胃肠道和血液学毒性，没有报道周围神经病变、肾脏或心血管不良事件。

2.3 Marizomib

Marizomib是1种广谱PI，不可逆地与β5、β1和β2上的3个主要催化位点结合，与其它PI相比，Marizomib具有不同的结构，并证实了对硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米耐药的RRMM患者的疗效。Spencer等[22]研究了marizomib联合泊马度胺和低剂量地塞米松(PMD)的安全性和确定最大耐受剂量。所有患者既往均接受过多种治疗方案，包括来那度胺和硼替佐米。2 h内以静脉内施用Marizomib(0.3～0.5 mg/m2)在第1、4、8、11天，泊马度胺(3～4 mg)在第1～21天、低剂量地塞米松(5或10 mg)在第1、2、4、5、8、9、11、12、15、16、22，23天，每28天为1个循环。在11名可评估的患者中，6名达到PR，2名达到最低应答，3例达到疾病稳定状态。报告的不良事件是疲劳，恶心，呕吐，头痛，头晕等。该研究证明PMD在RRMM患者中有良好的耐受性，在严重预处理的患者中表现出活性。Badros等证明Marizomib可以穿过血脑屏障，其报道2例CNS-MM患者在应用Marizomib治疗后其神经症状得到改善并且减少脑脊液浆细胞，2例患者都能很好地耐受marizomib，并且没有出现任何不良事件。证明了该药物在CNS-MM中值得进一步探索[23]。

2.4 Oprozomib

Oprozomib被称为ONX 0912，是卡非佐米的口服类似物，在体外和动物模型中表现出与卡非佐米相当的抗肿瘤活性,含有三肽环氧酮结构,可抑制β5亚基。Ⅰb/Ⅱ期多中心试验测试了31例RRMM患者的oprozomib，泊马度胺和地塞米松联合治疗的效果，这些患者至少为连续两次或更多次接受硼替佐米和来那度胺或沙利度胺治疗的失败。在14天给予2次给药中，4名患者中的2名(50%)和在7天给予2次给药中的17名患者中的10名(59%)中观察到部分或更好的反应，这项正在进行的研究表明，使用oprozomib，泊马度胺和地塞米松组合，耐受性好，副作用小[24]。

2.5 Delanzomib

Delanzomib，被称为CEP-18 770，是一种抑制的口服PI,可逆结合β5亚基。单中心阶段Ⅰ/Ⅱ进行了研究，其中MTD中最突出的不良事件是恶心，呕吐，疲劳和发热。周围神经病变限于1级或2级，第3阶段研究的结果尚未报道[25]。

综上所述，蛋白酶体系统的发现，提高了癌症治疗的有效率，Bortezomib是第1个获得批准的PI，用于组合三联方案，已证实有效，其主要不良反应为神经毒性。Carfilzomib是第二代PI，克服了神经毒性，但是对心脏副作用较大。Ixazomib是唯一的可用口服PI，避免了静脉注射，可为患者提供更加方便的治疗。