新生儿败血症的诊治研究进展

钟天文

（陆川县人民医院，广西 玉林）

0 引言

败血症是新生儿死亡的主要原因，并且发病率较高，有研究指出，在导致新生儿死亡的众多原因中，新生儿败血症所占比例在15%左右[1]。新生儿败血症主要病发于早产儿中，早产儿出生后体质量低、住院时间长均是提高败血症发病风险的因素，产妇在孕期和产时的感染和疾病也是新生儿败血症的影响因素。国外学者的研究中指出，联合国会员国至2035 年，应实现将新生儿死亡率降至1.00%的目标。新生儿败血症的早期诊断、及时治疗，能够改善患儿预后。可见，新生儿败血症的诊断治疗研究的意义重大，本文对新生儿败血症诊疗的研究进展进行总结综述。

1 新生儿败血症的概述

1.1 新生儿败血症的含义

败血症是由于病原体入侵体内，主要是细菌、病菌或霉菌等其他病原体。病原体进入血液通过繁殖产生毒素，影响体内血循环，造成全身性炎症反应。新生儿免疫系统尚未发育成熟，败血症对于新生儿来说极为致命，感染后会快速发生全身性炎性反应，由局部向全身发展，发生转移性脓肿。新生儿败血症会对患儿带来诸多负面影响，常见的并发症有肺炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎等，也会影响患儿神经系统发育。该病属于可治愈疾病，早期的诊断治疗能够提高治愈率，避免新生儿死亡，而诊断依赖于病原菌的检出结果。主要根据出生后发病时间的不同，国外研究中常将新生儿败血症分为早发型、晚发型[2]，早发型是指新生儿出生后7 d 内发病，超过7 d 处于晚发型。我国早在2005 年已经对国内外新生儿败血症致病菌进行归纳分类研究，得出结论，国内外的致病菌差异较大。我国新生儿脓毒症主要病原菌与印度相似，主要为葡萄球菌、克雷伯菌以及大肠肝菌，占比分别为67.00%、7.00%、6.00%[3]，其中金黄色葡萄球菌主要见于皮肤细菌性感染。早发型败血症的主要致病菌是大肠埃希菌，凝固酶阴性葡萄球菌和GBS（高发于早产儿），晚发型败血症主要致病菌是肺炎克雷伯菌，其次是大肠埃希菌和凝固酶阴性葡萄球菌，病死率最高的是真菌，其次是肺炎克雷伯菌。

1.2 新生儿败血症的临床特点

新生儿败血症发病早期症状不明显，主要表现为哭闹、呕吐、黄疸、体温异常、呼吸困难和嗜睡等情况，随着病情的发展患儿会出现休克、抽搐、面色发白等状况。新生儿败血症的临床症状与病原菌的毒性、繁殖程度和患儿的抵抗能力有关，发病后会从患儿的呼吸系统、消化系统、体循环以及神经系统各方面表现异常。新生儿败血症的非特异性导致诊断难度加大，并且影响范围较广，容易导致多种并发症。

1.3 新生儿败血症的高危因素

新生儿败血症的发病诱因分为母亲因素和新生儿自身因素，母亲方面最早可追溯到妊娠期，其中最为常见的高风险疾病就是孕母的绒毛膜羊膜炎，此外还包括分娩期发热、不明原因的早产以及胎膜早破都是增加新生儿败血症风险的因素。美国在新生儿早发型败血症疾病研究中指出，产妇产前若存在以上危险因素，应该在分娩前4 h 使用一定剂量的抗生素，以防新生儿感染，并且及时进行新生儿血常规、血培养等。新生儿方面，早期感染与新生儿自身免疫力有关，新生儿免疫应答建立需要出生后1 周左右的时间，在此之前主要通过母体获取的免疫球蛋白和固有免疫抵抗病原体。因此，早产儿的免疫调节相关系统建立不完全，体质量较低，其败血症发病风险高出普通新生儿10 倍。导致新生儿败血症危险因素还有胎儿窘迫、贫血、湿肺等。败血症的感染高危因素主要有母体感染、胎膜早破、窒息/羊水粪染、胎龄较小、皮肤黏膜感染、侵入性操作等多种因素。羊水粪染、胎膜早破导致早发型败血症的风险高于晚发型，而皮肤黏膜感染导致晚发型败血症的风险较早发型高[5]。

2 新生儿败血症实验室检查指标

许多病原菌对成人不具备致病能力，但对新生儿来说足以致病。不同新生儿败血症的感染时间、感染原因、感染方式以及途径不同，病原菌的类型也有所不同。在国内研究中，葡萄球菌、大肠杆菌为常见类型，不同地方的病原菌感染率也不同[6]。为了提高新生儿败血症诊断治疗的准确性，给予患儿败血症相关实验室检查，针对性掌握患儿病情，让主治医生对新生儿病情全面了解，更有利于采取个性化治疗手段。主要的实验室检查方法包括以下几种。

2.1 微生物培养

微生物培养属于较为传统的诊断方式，其优点和缺点都较为明显，优势在于可以通过培养了解具体的病原菌种类，给予患儿针对性药物治疗，但劣势在于微生物培养时间较长，需要1～2 d，并且以该种方式检查容易受外部因素的干扰，操作技术也会影响最终结果，诊断的阳性率较低，准确率不高[7]。但微生物培养的检查方式能够明确病原菌，指导抗生素治疗。目前，仍然是临床常用的检查方式，并且长时间作为新生儿败血症的诊断“金标准”。近年来，临床研究证明通过血培养进行诊断，血液采集量、采血操作、采取前抗生素的使用和实验操作技术等诸多因素都会影响最终阳性率。采集1 mL 血量微生物培养敏感度为35% 左右，采集3 mL 血量可直接提升至75%左右，可见，1 mL 是保证血培养敏感度、检出率的基本条件，并且血量的提升有利于敏感度的上升。也有研究证明，采集患儿血样前若产前孕母或患儿已经采用抗生素预防，那么血培养的阳性率会降低[8]。陆续有报道从各种角度指出提高血培养准确性的方式，包括加强无菌操作规范性、外周静脉穿刺抽样、新型抗菌药物吸附技术等。

2.2 细胞因子

细菌感染后新生儿败血症患者会出现白介素、肿瘤坏死因子一类的细胞因子，细胞因子传递着细胞受感染的信号。有研究指出，诊断新生儿败血症采用白细胞介素-6 表达，其诊断的准确率、灵敏度均较高，肿瘤坏死因子诊断新生儿败血症灵敏度高达90.40%[9]。并有学者指出，肿瘤坏死因子不能鉴别细菌感染、炎性反应，对患儿预后评价意义不大。可见，细胞因子对新生儿败血症诊断具有一定的意义，但不足以作为主要诊断方式。

2.3 降钙素原

降钙素原在人体血液中的含量甚微，基本不超过0.1 ng/mL，健康血液中很难检查出降钙素原。但感染的发生，病原菌在血液中生长繁殖会导致降钙素原明显升高。有学者发现，降钙素原会在感染发生4 h 之后明显上升，24 h 后逐渐恢复正常[10]。并且该项指标适用于足月儿和早产儿，不受孕周影响，对早产儿感染导致的败血症具有积极的诊断价值。有研究指出，将降钙素原与C 反应蛋白指标进行检查，新生儿败血症患者两项指标均高于健康新生儿，联合诊断对提高诊断准确率具有一定的意义[11]。

2.4 C-反应蛋白

C-反应蛋白会在新生儿受到感染时急速上升的急性蛋白，其作用是加强吞噬细胞的调理作用，清理入侵机体的病原菌，起着保护机体的作用。C-反应蛋白通常在患儿受到感染后的4～6 h 逐渐升高，持续升高1～2 d 达到高峰值。有研究指出，C-反应蛋白检查操作简便，可与其他诊断技术联合提高新生儿败血症的检出率[12]。但也有学者认为，C-反应蛋白在数小时后才能达到有效阈值，诊断效率不高，不是新生儿败血症的理想诊断方式。

2.5 血乳酸

国外学者布罗德等人在1964 年发现乳酸对新生儿败血症早期诊断具有重要的参考价值。乳酸是反映组织灌注的敏感指标，在2012 年的“拯救脓毒症运动”中，国际上首次将乳酸作为观察脓毒症与脓毒性休克的重要指标[13]。初始血乳酸值能够有效反映机体休克和复苏状况，对血管活性药物的使用、患者缺氧状况观察具有重要意义。初始乳酸水平增高，≥4 mmol/L 并存在低血压状态，是败血症休克的重要风险因素。乳酸清除率下降与早期乳酸面积增高能够有效了解患者休克、死亡风险。乳酸升高与脓毒性休克患者死亡率呈独立相关。可见，新生儿乳酸异常升高对败血症休克以及预后判断有较高的参考价值。

3 新生儿败血症的治疗

3.1 抗生素治疗

抗生素治疗是新生儿败血症患者常用的手段，需要具备一定的前提条件：抗生素治疗主要应用于早产儿、血培养为阳性者、存在多种感染高风险者以及临床症状明显者。唐晓娟等[13]指出，大肠埃希菌是早发型新生儿败血症中较为常见的菌类，其对头孢唑林、氨苄西林的耐药性较强，对阿米卡星敏感度较高。采用抗生素治疗该类G-杆菌导致的败血症时，应该严格把控选药，提高治疗的个性化和针对性。赵波等[14]在研究中证实，头孢噻肟联合并丙种球蛋白用于新生儿败血症，治疗效果明显。抗生素在实际使用中，需要考虑新生儿的耐受程度，充分结合胎龄、出生后日龄、体质量及肝肾发育情况给药，并合理安排用药频率。目前，没有明确指南提出采用抗生素治疗败血症用药时间。如持续监测感染指标排除新生儿感染情况下，可在用48 h 内停用。据文献报道，若临床诊断怀疑为早发型败血症，给予患儿抗生素治疗4 d 后，会增加晚发型败血症风险。我国抗生素治疗的疗程短则10 d，长则14 d，若明确诊断，可采取静脉给药的方式，治疗10 d。GBS 及革兰阴性菌所致细菌性脑膜炎疗程为14～21 d[15]。

3.2 全身治疗

败血症的感染情况加重后，会对患儿呼吸系统、消化系统等各方面带来不良影响。因此，治疗败血症新生儿时通常会采取全身治疗，让患儿全身性处于治疗防范中。给予患儿氧疗干预，保证患儿呼吸顺畅。保证患儿所处环境的湿度温度适宜，并且监测患儿体温，维持患儿正常体温，加强基础护理治疗。有研究指出，全身性治疗的重点在于维持患儿正常的生命体征，保证患儿水电解质平衡，稳定心肺功能。营养支持、纠正酸碱失衡等措施对改善败血症患儿的预后存在积极意义。并且，在较为严重的败血症治疗时，采取及时有效的呼吸支持是治疗成功与否的关键。新生儿败血症会带来许多并发症，其中弥散性血管凝血是主要一项，可采用低分子肝素抗凝皮下注射，2 次/d，进行全身性治疗，症状改善后停用。全身性治疗过程中，需要时刻监测患儿血常规、凝血功能及注射部位皮肤状况，避免皮肤坏死、凝血功能障碍等问题出现。

3.3 感染性休克

新生儿败血症存在严重的感染情况，发展较为迅速，容易导致感染性休克。休克证明了新生儿感染情况以及较为严重，患儿体循环功能受到破坏，体内氧输送供给不足，不能满足机体代谢的需要，属于心血管功能障碍。感染性休克需要血管活性相关药物救治、液体复苏，采取正肌支持。血管活性药物的应用需要根据血流动力学改变，主要包括儿非茶酚胺类（抗利尿激素、米力农等）和儿茶酚胺类（肾上腺素、多巴胺等）。由此可见，当液体复苏无法改善患儿低血压状况，常规剂量儿茶酚胺无法满足患儿需要时，新生儿败血症死亡风险较高。液体复苏治疗应按照足量原则，并且密切观察容量变化。李熙鸿等人在研究中[16]指出足月新生儿在多巴胺、液体复苏治疗效果不佳时，采用去甲肾上腺素控制病情，能够有效升高血压、降低血乳酸指标。多巴胺为常见血管活性药物可与多巴酚丁胺联合治疗。氢化可的松在临床应用频率越来越多，常应用于快速治疗低血压，达到抗休克作用。临床研究表明，氢化可的松可以用于早期治疗无效的新生儿休克。氢化可的松的药理作用主要是抑制炎性因子释放，增加心血管系统对儿茶酚胺的敏感性，加强心肌收缩力，改善血液循环和心脏功能，促进全身血动力，并具有利尿作用[17]。

3.4 其他治疗

近年来，治疗病情严重的新生儿败血症患者还常采用连续血液净化、换血术等方式。败血症患儿会因组织低灌注导致急性肾衰竭和休克情况，当药物治疗纠正后，仍存在液体负荷过量情况时，可采用连续血液净化。另外，换血术也是较为彻底的败血症治疗方式，换血术治疗能够去除原有血液中的病原菌、毒素以及炎症因子。通过提高血液氧合能力，从而改善凝血功能，有利于提高免疫球蛋白水平和调理素活性，加强患儿抵抗病原的能力。

4 结语

败血症的早期诊断治疗，能够及时控制病情发展。败血症是导致新生儿死亡的主要疾病之一，由于该病初期临床表现不典型，提高诊断准确率是临床研究的主要挑战。本文综述的细胞因子、微生物培养、C- 反应蛋白以及降钙素原均为常见的、临床应用价值较高的实验室相关检查。通过正确的新生儿败血症诊断方式，综合判断明确新生儿是否患败血症，并且针对性地采用抗生素治疗。诊断新生儿败血症的病原菌，采用抗生素治疗，仍然是诊疗新生儿败血症的主要手段。因此，提高检出率、加强抗生素使用的规范性、降低耐药性是相关研究提出的重要观点。