成纤维细胞激活蛋白α(FAP-α)在胃癌组织中的表达情况及临床意义

郑 磊,刘立杰,康丽颖,徐红梅,陈兰兰,高立明

(秦皇岛市第一医院 肿瘤科,河北 秦皇岛066000)

近年来，关于肿瘤血管形成、胞外基质(Extracellular matrix，ECM)及ECM降解酶等已成为肿瘤界研究的一个热点问题。相关文献报道称：成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation protein α，FAP-α)在肿瘤疾病的进展、细胞浸润以及转移等过程均扮演着十分重要的角色[1-3]。研究发现[4]：FAP-α可在肿瘤相关成纤维细胞(Carcinoma associated fibroblasts,CAFs)中特异性地表达，基于蛋白酶水解反应，加快肿瘤细胞地生长以及浸润等过程。此外，FAP-α还能够加快肿瘤组织新生血管与内皮细胞的形成以及肿瘤细胞的转移速度等[5]。目前，临床上关于FAP-α在肿瘤疾病发病过程中的主要机制尚未完全明晰，因此，加强对FAP-α在肿瘤尤其是恶性肿瘤组织中的表达情况进行研究，具有十分重要的临床意义。本研究以胃癌患者作为研究对象，探讨了其组织中FAP-α的表达情况及其与临床病理学及患者预后之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集33份我院接受切除术治疗的胃癌患者组织标本。本研究入选患者中，男、女患者数分别为17例、16例；年龄44-73岁，平均(53.38±10.02)岁；早期胃癌13例、中晚期胃癌20例。另取正常胃组织10份作为对照组。根据中国常见恶性肿瘤诊治规范(第四分册·胃癌)[6]标准进行病理分级：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级病例数分别为5例、9例、10例及9例。本研究患者组在接受手术治疗前，均未接受放、化疗等治疗。

1.2 免疫组化SP法检测组织切片采用SP法对FAP-α进行检测分析。同时，每份标本均采用PBS代替一抗染色作为阴性对照。阅片采用双盲法，FAP-α阳性表达为FAP-α(+)，即：细胞膜或者细胞质内呈棕黄色颗粒的细胞。于400倍光镜下对每张组织切片的10个区域进行观察，计算积分光密度(Integrated optical density，IOD)值：。根据最终计算所得出的IOD值(按百分位值)，可分为如下4个等级，即：阴性、弱阳性、中度表达及高度表达。

1.3 观察指标比较对照组、低级别组(病理分级Ⅰ级、Ⅱ级)及高级别组(病理分级Ⅲ级、Ⅳ)组织 FAP-α表达情况；FAP-α阳性表达与胃癌病理学特征之间的相关关系；分析FAP-α表达强度与患者预后状况之间的相关关系。

2 结果

2.1 对照组、低级别组及高级别组组织 FAP-α表达情况对比在正常胃组织中，FAP-α免疫组化SP法呈阴性；在低级别胃癌组织中，FAP-α阳性细胞免疫组化SP法呈淡棕黄色，呈弱阳性；在高级别胃癌组织中，FAP-α阳性细胞免疫组化SP法呈棕黄色，呈阳性(图略)。对照组、低级别组与高级别组组织IOD值两两之间的差异均具有显著的统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 对照组、低级别组及高级别组组织 FAP-α表达情况比较

2.2 FAP-α阳性表达与胃癌临床病理特征之间的相关关系分析FAP-α阳性表达与胃癌患者性别、年龄、肿瘤大小之间均无显著的相关性(P均>0.05)，但其与肿瘤分级之间呈极显著的相关性(P<0.01)，其阳性表达率随肿瘤分级的增大而增强，见表2。

表2 FAP-α阳性表达与胃癌临床病理特征之间的相关关系

2.3 FAP-α阳性表达与胃癌患者预后状况之间的相关关系经Kaplan Meier曲线分析显示：低表达组生存率显著高于高表达组(P<0.01)，见图1。

图1 FAP-α阳性表达与胃癌患者预后状况的Kaplan Meier曲线图a.P<0.01，vs 低表达组

3 讨论

FAP-α可选择性地在超过90%的恶性上皮性肿瘤强表达，包括胃癌、乳腺癌、直(结)肠癌、神经胶质瘤等，定位于细胞膜以及细胞浆之中[7-11]，但是基本上未在正常组织与良性上皮肿瘤组织成纤维细胞之中。

本研究基于免疫组化SP法对FAP-α进行检测，结果显示：胃癌组织FAP-α阳性表达率显著高于正常胃组织，且其与肿瘤分级之间呈极显著的相关性(P<0.01)，其阳性表达率随肿瘤分级的增大而增强。此结果与STREMENOVA等[12]研究结论相接近。此外，陈渊等[13]研究也发现：胶质瘤细胞U87对FAP-α的表达具有抑制作用，但当肿瘤疾病进展时，胶质瘤细胞U87增殖水平下降。上述结果均表明：FAP-α可能参与了肿瘤细胞的恶性增殖过程之中。

国内外有很多文献报道FAP-α在不同肿瘤组织中的表达情况及意义。如：王秋艳等[14]研究发现：FAP-α在宫颈癌组织中具有高表达性，且与疾病分期存在紧密的关系。HENRY等[15]选择结肠癌标本作为研究对象，发现结肠癌间质中FAP-α处于高表达状态，且其更易于出现侵袭性进展或者复发。COHEN S J等[16]研究发现：胰腺癌组织中的FAP-α阳性表达率非常高，且随着该指标阳性表达水平地不断提高，患者预后状况越差。苏静等[17]研究发现：随着FAP-α阳性表达水平地增加，宫颈癌组织中的血管增生程度也随之而增大。杨肖军等[18]研究发现：FAP-α在胃癌疾病进展过程中扮演着十分重要的角色，可将其作为临床诊疗的一个重要的潜在靶点。武金波等[19]研究结果显示：FAP的高表达水平与胃癌恶性表型之间存在十分紧密的关联性，其可作为表征胃癌恶性生物学行为的一个非常重要的指标。崔博等[20]研究发现：FAP阳性细胞与结直肠癌的TNM分期情况与淋巴结转移等存在紧密的关系性。陈鹤[21]提出了FAP在胃癌间质中的表达水平较高。上述研究均表明：FAP-α参与了肿瘤疾病的进展过程。