土三七致肝窦阻塞综合征30例临床分析

韩 华 沈 强 唐 琰 李 磊

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstructionsyndrome，HSOS)是由于肝窦内皮细胞损害，导致肝窦流出道阻塞引起的一系列症状表现，严重者可进展为慢性肝硬化，曾被称为肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。 2002年，DeLeve等[1]基于实验及病理研究发现，建议以HSOS代替HVOD。在欧美国家，HSOS的主要病因是肝移植及造血干细胞移植后大量使用化疗药物所致[2]；而在我国，HSOS的主要病因是服用含吡咯烷生物碱(Pyrrolizidine alkaloid，PA)的中草药所致，其中以土三七最为常见[3- 4]。本文对30例HSOS患者的相关特征进行回顾性分析，以提高对该病的认识及诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析中国科学技术大学附属第一医院2014年10月至2018年12月收治的因服用土三七导致HSOS的患者30例及其临床资料。30例患者中，男性27例，女性3例；年龄26～86岁，其中≥60岁者25例；2例患者有慢性乙型肝炎病史，9例患者有饮酒史，但既往均无肝硬化病史或相关证据。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①所有HSOS患者均符合PA相关HSOS诊断和治疗专家共识意见[5]的诊断标准，有明确服用土三七史；②符合以下4项中的3项：肝大伴肝区疼痛，腹胀、腹水；血清总胆红素水平升高或其他肝功能异常；有典型的增强CT或MRI影像学表现；肝活组织病理检查确诊，如存在肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦明显扩张、充血等表现。排除标准：排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及代谢性肝病等所引起的肝硬化者。

1.3 方法 分析患者的主要临床症状及体征，患者入院首次检查指标如血白细胞计数(white blood cell count，WBC)、血红细胞计数(red blood cell count，RBC)、血小板计数(blood plateletcount，PLT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,ALB)、肌酐(creatinine,Cr)、凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)等，分析其腹腔超声及肝脏CT增强表现及治疗效果。疗效评估标准：①治愈，临床症状消失，肝功能恢复正常，腹水消退；②好转：腹水及其他症状明显好转，生化指标明显改善或恢复正常；③未愈：症状无改善或加重，生化指标恶化。

2 结果

2.1 临床表现 30例患者均有明确土三七摄入史。所有患者均以腹胀、少尿为主要临床表现；28例(93%)患者伴有眼黄、尿黄；25例(83%)患者存在肝区不适；20例(66%)患者表现为纳差；18例(60%)患者出现乏力；9例(30%)患者伴双下肢浮肿，仅6例(20%)伴有牙龈出血。

2.2 实验室检查 30例患者入院时血常规WBC计数均值为(6.37±1.70)×109/L,RBC计数均值为(4.87±0.57)×1012/L,PLT均值为(95.30±31.38)×109/L，15例(50%)出现不同程度血小板下降。18例(60%)出现不同程度ALT异常升高；24例(80%)出现AST异常升高，且AST升高幅度大于ALT。所有病例肝功能均有不同程度损害，TBil均值(56.56±50.30)μmol/L，白蛋白均值(31.59±3.42)g/L，血肌酐均值(84.10±21.63)μmol/L。PTA低于60%者20例，其中7例低于40%。

2.3 影像学特点 30例患者腹腔彩超检查，28例(93%)有不同程度腹水，腹水深度均值为(85±37) mm。肝脏增强CT检查(5例外院增强CT检查)：平扫可见肝脏体积饱满18例(60%)，6例(20%)肝脏体积增大，25例(83%)肝实质密度不均匀；21例(70%)增强扫描肝实质不均匀强化，可见典型的“地图状”“花斑样”不均匀强化，24例(80%)肝静脉变细、变窄或显示不清，下腔静脉肝内段狭窄或变细，15例(50%)伴有少量胸腔积液。

2.4 治疗及转归 30例患者，7例给予内科常规保肝、利尿处理及低分子肝素抗凝后，治愈1例、好转5例、死亡1例。其余23例患者在内科综合治疗的基础上，均行经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemicshunt,TIPS)治疗,术后门静脉平均压力为(1.8±0.63)kPa，其中治愈5例(16%)，好转17例(56%)，术后死亡1例，总体病死率为6.7%。

3 讨论

土三七是一种菊科草本植物，因具有良好的止血、止痛作用，中医常用于外伤、肌肉酸痛的治疗，民间甚至被当作保健品用来食用，因其含有PA成分，服用后可导致肝窦和肝小静脉内皮细胞受损，进而导致HSOS。在国内，服用土三七约占我国HSOS致病原因的50%～86.6%[5]，对广大医务工作者来说，客观认识土三七的肝毒性，争取早发现、早诊断、早治疗，以改善患者预后显得尤为重要,同时更应该加强相关宣教，避免和减少HSOS的发生。

本研究收集的30例HSOS患者，均有明确土三七摄入史。患者大多来源于安徽省偏远山区，均由于对中草药土三七药效存在认识不足甚至误解，且多为自己自行种植后服用，获取方便。患者临床主要表现为腹胀、尿黄、少尿、纳差、乏力等，与国内相关研究[3-4]基本一致。本研究中所有患者外周血WBC、RBC均未见显著异常，但PLT显著下降，占患者总数的50%，凝血功能异常者占66%。患者肝功能损害较明显，主要表现为ALT、AST升高，TBil升高，ALB下降，分析其原因可能与土三七主要成分PA及其代谢产物形成吡咯蛋白质加合物，损伤肝窦内皮细胞，脱落的内皮细胞在小叶中央区聚集形成细胞栓子，继发凝血功能紊乱，引起肝内淤血、肝功能损伤和窦后性门静脉高压，以及继发脾功能亢进有关。

本研究发现，因摄入土三七导致HSOS(PA-HSOS)患者的CT特征性影像学主要表现：①肝脏弥漫性肿大，平扫显示肝实质密度不均匀减低；②静脉期和平衡期肝实质呈特征性“地图状”“花斑样”不均匀强化，门静脉周围出现的低密度水肿带称为“晕征”；③尾状叶、肝左外叶受累稍轻，肝静脉周围肝实质强化程度较高，呈现特征性“三叶草征”，肝静脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细；④通常合并腹水、胸水等肝外征象。上述特征考虑为患者门静脉高压、门静脉血流减慢导致造影剂难以进入肝实质和肝静脉内所致。

肝组织活检是诊断HSOS的金标准[5-6]，由于该类患者通常存在凝血功能异常及PLT不同程度减少，同时绝大多数患者合并腹水，经皮肝穿刺存在禁忌，且病程早期病灶可呈局限性分布，肝穿刺检查病变部位受限。本研究共有3例(10%)患者在疾病恢复期进行了经皮肝穿刺活检，均可见肝细胞轻度浑浊肿胀，小叶中央静脉扩张、淤血，部分肝窦扩张伴淤血、出血，符合PA-HSOS的典型病理表现，得以确诊，余27例(90%)根据临床资料诊断。

土三七导致的HSOS迄今尚无有效治疗途径，停止PA类植物摄入是其首要原则，综合国内医院相关报道[7-10]结果显示，内科对症治疗总体病死率约12.2%～78.6%，国外相关研究[10]显示，TIPS对于骨髓移植后的HSOS患者效果显著，但对于内科治疗无效的HSOS患者仅能够改善其腹水，缓解门脉高压症状。本研究中，TIPS术后患者门静脉压力下降明显，腹水改善显著。国内王轶等[11]也曾有小样本报道，但TIPS术后，患者远期预后有待进一步观察明确。国外研究[12]显示，纤溶肽联合熊去氧胆酸治疗移植后的HSOS有一定疗效，但是用于PA-HSOS尚无明确报道，值得进一步开展相关临床研究。