高尿酸血症患者服用别嘌醇应注意发生超敏反应综合征的风险

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心 祝海格 吴涛

（接6月下）

高尿酸血症/痛风患者血尿酸降到什么程度比较理想？

①对于有痛风石的患者建议尿酸降到300μmol/L以下，因为这样有利于痛风石的溶解。②对于有痛风性关节炎、心脑疾病、糖尿病、高血压、肾功能不全的患者，建议尿酸降到360μmol/L以下。③对于无痛风性关节炎、心脑疾病、糖尿病、高血压、肾功能不全的患者，建议尿酸降到420μmol/L以下。

应注意别嘌醇引起的超敏反应，有条件的患者应进行基因检测

使用别嘌醇前如条件允许，建议进行HLA-B5801基因快速PCR检测，若为阳性，应避免使用别嘌醇。实践表明，别嘌醇的超敏反应主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。一旦发生剥脱性皮炎，可导致全身多种脏器衰竭，死亡率较高。研究表明中国人HLA-B5801基因明显高于白种人（中国人此基因阳性率为6%～8%，而白人仅为2%），故中国人服用别嘌醇时发生严重超敏反应的风险高于白人。因此，在使用别嘌醇前进行HLA-B5801基因快速PCR检测十分必要。对于肾功能减退患者，别嘌醇的最大剂量应根据eGFR调整，若在根据eGFR调整的合适剂量下血尿酸无法达标，应改用非布司他或促进尿酸排泄药物。目前已经有证据表明非布司他在有效性上优于别嘌醇。eGFR＜15ml/min禁用别嘌醇。在服用该药物期间一旦发生别嘌醇不良反应，尤其是超敏反应，应立即转到大医院进行治疗。事实上，临床上别嘌醇发生超敏反应是较少见的，一般来讲，别嘌醇发生的不良反应为：皮疹、腹泻、白细胞减少、脱发、肝肾功能损伤等，一般停药后均能恢复正常，服药过程中应注意观察。有以下情况者应禁忌服用别嘌醇：对别嘌呤醇过敏、HLA-B5801基因检测阳性者、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕的妇女及哺乳期妇女。

痛风急性发作期时应避免应用别嘌醇降尿酸药物

在痛风发作期时服用别嘌醇等降尿酸药物，会引起血尿酸的波动，并且会使得已经形成的尿酸盐结晶分解成更小的晶体，这会导致局部炎症的加重，增加尿酸血浆浓度，从而延长急性期的发作或诱发新的发作，反而会加重疼痛的程度和疼痛的持续时间。故别嘌醇一般在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般在发作后2周左右）方才开始应用。如果在维持治疗期出现急性发作，为了避免尿酸波动，无需停用别嘌醇，可以继续治疗，同时服用控制痛风发作的药物，如秋水仙碱等。

服用别嘌醇时应注意的问题

刚开始服用别嘌醇时需小剂量起始，逐渐加量。成人初始剂量50mg/次，1～2次/d。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌醇相关的超敏反应。每周可递增50～100mg，至200～400mg/d，分2～3次口服，最大量不超过600mg/d。维持量成人每次100～200mg，每日2～3次。建议2～4周检测一次血尿酸，并根据血尿酸值调整别嘌醇药物剂量，血尿酸控制平稳后，可以延长监测时间。肾功能不全患者如Ccr＜60ml/min，别嘌醇应减量，推荐剂量为50～100mg/d，如果eGFR＜15ml/min时，应禁用别嘌醇。儿童治疗继发性高尿酸血症常用量：6岁以内每次50mg，每日1～3次；6～10岁，每次100mg，每日1～3次。剂量可酌情调整。别嘌醇的严重不良反应与所用剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加其剂量。服药期间应避免饮用茶、咖啡、酒精、饮料，因其别嘌醇联用会降低别嘌醇药物疗效。用药期间需要多饮水，碱化尿液，使尿液维持中性或弱碱性，可以降低黄嘌呤结石及肾脏内尿酸沉积的风险。

别嘌醇与其他药物间的相互作用

《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》建议高尿酸血症合并高血压患者，优先考虑利尿剂以外的降压药物。氯沙坦的主要活性代谢产物为EXP3174。单用氯沙坦50mg/d，可使血尿酸下降24～35umol/L。阿利沙坦酯是我国自主研发的以EXP3174为活性产物的全新ARB，经胃肠道酯酶水解后生成EXP3174，无需经过CYP450代谢起效。阿利沙坦酯的三期临床研究显示，治疗12周后血尿酸下降24.2umol/L。一些降压药物如普利类降压药卡托普利、地平类降压药氨氯地平及噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）和别嘌醇联用会增加超敏反应的发生，特别是对于慢性肾功能不全患者。有研究显示，别嘌醇和华法林合用时，会增加出血风险，必要时调整华法林剂量。别嘌醇可使铁在组织中过量蓄积，引起含铁血黄素沉着。故别嘌醇不宜和铁剂（如琥珀酸亚铁）同服。别嘌醇和抗生素如氨苄西林及阿莫西林联用时，皮疹发生率增加。