中医与免疫治疗在肿瘤治疗中的作用及意义的探讨

曾强兴，欧阳伟炜（通讯作者），黄烨，卿道平，吴曼，李敏，罗娟，李婕衡，胡伟杰，2，余婷婷

（1.贵州省肿瘤医院I 期临床研究中心，贵州 贵阳 550003；2.贵州省肿瘤医院GCP 机构办公室，贵州 贵阳 550003；3.贵州信邦医疗投资管理有限公司，贵州 贵阳 550018）

0 引言

无论是中医或西医治疗肿瘤，最理想的方式应该是在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受损害。反观西医三大治疗手段：手术、放疗、化疗，往往给患者造成各种不良反应和损伤。手术无法完全去除肿瘤细胞和微小残留，放疗促进肿瘤和间质细胞分泌基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）和集落刺激因子1（CSF1），促进血管生成转移瘤生长，化疗对病患正常细胞和机体免疫造血功能造成损害，影响患者生活质量。中医作为中国一项传统古老的医学，有着一套自己完善的理论体系，在恶性肿瘤治疗中发挥着重要的作用。近年来随着生物技术及基因工程技术不断发展，肿瘤免疫治疗已然成为这一领域未来的发展方向。《Science》杂志评论作为2013 年度最重要的科学突破榜首——癌症的免疫疗法。

1 病因、病机

1.1 中医在肿瘤方面的理论认识。中医诊治疾病的总纲是整体观念和辨证论治。整体观念就是维持机体内环境的平衡，辨证则是分清阴阳的偏盛偏衰。中医认为一切对机体损害的外部致病因素称之为“外邪”，对于机体自我抗病能力、对病邪抵御、对损害的修复、对阴阳的调节等，称为“正气”。

1.2 西医肿瘤免疫治疗的理论基础。回顾肿瘤免疫治疗历程，在上世纪五十年代Chester Southam 首次给自愿者注射活的癌细胞疫苗，结果注射癌细胞在健康人体内不生长，注射癌细胞在癌症病人体内可生长成大肿瘤。结论是癌症病人体内失去健康人所具有的广谱抗癌活性[1]。首次证明人体内天然抗癌活性的存在。免疫系统在肿瘤中的作用是在19 世纪50年代才被真正提出，Burnet 和Thomas 首先提出了免疫监视理论，认为人体内的淋巴细胞起着不断监视和清除机体产生新生变异细胞的作用。作为“免疫监视理论”的升华，“免疫编辑理论”被提出。它主要包括三个部分：清除，当组织内有癌变细胞时，大量免疫细胞识别并将其清除。平衡，肿瘤细胞发生变异并逐渐受机体杀伤作用，一段时间后产生大量的肿瘤变异体。逃逸，机体杀伤的变异体株不断增殖、募集调节性细胞维持免疫耐受逃脱，变成肿瘤。可以说西医在肿瘤的发生、发展过程中的认识与传统中医肿瘤发病学特点高度一致。

2 治疗方面

2.1 中医肿瘤治疗。中医治疗疾病强调“辨证论治，四诊合参，同病异治，异病同治”。中医临床认为治疗疾病，既辨病又辨证，例如，“积聚”，可分为“积证”和“聚证”。积证可表现为：气滞血租、气结血瘀、正虚瘀结；聚证又可表现为：肝气郁滞、食浊阻滞。辨清了疾病属于何种证型，分别采用不同的治疗方法给予适当的治疗。

2.2 肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗的靶标是在身体的免疫系统，而不是直接针对肿瘤，利用T 细胞和（或）其他细胞来对抗肿瘤。肿瘤免疫治疗包括：非特异性免疫调节剂、主动免疫、被动免疫、免疫检查点阻断剂治疗。非特异性免疫调节剂，应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体抗肿瘤免疫应答治疗肿瘤[2]。如：卡介苗，IL-2，胸腺肽、干扰素等，中药免疫调节剂玉屏风散等。关于不同肿瘤，使用免疫检查点抑制剂时，可测PD-L1 表达、MSI（微卫星）、TMB（肿瘤基因突变负荷）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）基因检测，作为药物有效性预测。从这一点上更能说明肿瘤免疫治疗与中医在“同病异治，异病同治”方面的高度相似。

2.3 不良反应分析。中医中药在肿瘤治疗方面多采用扶正固本、益气活血、清热解毒、滋养肝肾、调理脾胃为主，少数抗肿瘤中药应用过程中可能会出现轻度肝肾功能1-2 级损害。患者一般不良反应少，耐受性好，依从性高。大样本临床试验数据显示，肿瘤免疫治疗不良反应大多出现1-2 级。PD1/PDL1 免疫阻滞剂大约5%-10%的患者会严重的免疫相关的炎症反应，甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，《柳叶刀》杂志，发表评论文章：PD1 导致心肌炎，病死率46%。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。部分免疫检查点抑制剂（PD1/PDL1、CTL-A4）、CAR-T 细胞治疗过程中可能会出现细胞因子释放综合征，（cytokine release syn-drome，CRS），也称“细胞因子风暴（cytokine storm，CS）”。

3 疗效评估

无论任何治疗都涉及到疗效评价，因为疗效评价关乎到临床治疗有效性标准，是否继续治疗的关键点，同时也是药监局新药审批的必要指标。

既往一系列的大样本、随机、对照试验表明，中医药对于患者生存时间延长、生存质量的提高、提高患者免疫功能方面有确切的疗效[3]。

免疫治疗是一种新的治疗模式，有别于传统治疗模式，它是启动免疫系统，活化免疫T 细胞来达到杀伤肿瘤目的。这个过程需要数周到数月的时间，才有患者的生存获益体现，用传统世界卫生组织WHO 与RECIST1.1（response evaluation criteria in salid tumor，RECIST）标准评价体系，很难去确切评估免疫治疗的疗效。既往临床试验数据在影像评估中出现假进展的可能。2009 年开始至2017 年初RECIST working group 在 原 有WHO 标 准、RECIST1.1 评价标准基础上，正式提出适合免疫治疗评估标准，并不断完善。从irRC（immune-related response criteria，irRC）标准、irRECIST 标准到目前的iRECIST 标准。iRECIST 标准较以往RECIST1.1 标准需要判断肿瘤进展PD 为待确定的进展（immune unconfirmed progressive disease，iuPD）或已确定的进展（immune confrmed progressive disease，icPD），判断患者KPS 评分是否降低。

4 结论

中医治疗肿瘤与肿瘤免疫治疗在疾病的病因、病机、治疗、评价方面，有高度的相似及契合。作为中国一项最古老的治疗与目前世界最前沿的肿瘤治疗方式，同时面临机遇与挑战。无论是中医肿瘤治疗亦或是西医肿瘤免疫治疗，肿瘤治疗不再是单纯追求肿瘤缩小，更强调患者生活质量的提高，生存期的延长。更强调对患者扶正固本、阴阳平衡，调节机体免疫平衡使患者能够长期带瘤生存，控制肿瘤细胞的生长。西医免疫治疗已经把病因学、免疫治疗和预防很好的联系起来，在未来肿瘤治疗领域免疫治疗是最突出的亮点，但研究仍任重而道远，还需不断减少不良反应的发生、扩大适应症、建立更合理的免疫评价标准。中医肿瘤治疗强调机体调控、辩证论治，对肿瘤的治疗也做出不可磨灭的贡献。若中医能在循证医学的基础上，根据中医自身优势，合理设计出临床试验方案并合理筛选入组试验，不断探索出一套适合自身的疗效评价体系，对中医整体疗效认识的提升会发挥更大的作用。在循证医学的指导下，把握好：个体化治疗的原则，生存率与生活质量并重的原则，中西医并重的原则，不断求证的原则[4]。