宫颈腺癌研究进展

马丹，肖琳

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆）

0 引言

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。我国目前为宫颈癌的发病大国，据国家癌症中心数据统计，2015 年我国女性宫颈癌的发病率在恶性肿瘤中排名第六，仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌，占比6.25% ]。宫颈癌类型多样，鳞癌最为常见，其次为腺癌、腺鳞癌，以及其他少见类型，如透明细胞癌、神经内分泌癌等。近年来资料显示，宫颈腺癌发病率逐年上升，相比鳞癌，腺癌是一组具有不同形态、病因、分子驱动和预后的异质性肿瘤，在宫颈癌中占比可达20%[2][3]。此外，腺癌趋于年轻化，在年轻女性中的发病逐年上升，其易发生淋巴结转移、深间质侵犯、脉管转移、不易早期发现、对放化疗不够敏感，患者预后较差 。所以，对于宫颈腺癌的诊治是妇科医生所面临的一大挑战。本综述旨在对宫颈腺癌发病相关因素、临床病理特点进行阐述，以期对临床治疗提供帮助，从而制定出更好的诊疗措施。

1 组织病理学分型

1.1 WHO 分类

宫颈腺癌的组织学类型呈现多样化，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关于宫颈腺癌的最新分类（颁布于2014 年），将宫颈腺癌分为：普通型宫颈腺癌（常见型，占比80%-90%，肿瘤由大小不等的腺体和乳突组成，原位腺癌是这类癌的前体）、粘液腺癌（肿瘤细胞中存在大量的细胞质粘液，分胃型、肠型、印戒细胞型）、绒毛管状腺癌（可表现为乳头状、息肉状、绒毛状，肿瘤细胞由数个分支的乳头构造，乳头表层包裹假复层柱状上皮，细胞异性不明显）、子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、中肾管癌、混合性腺癌-神经内分泌癌[5]。

1.2 IECC 分类

基于宫颈腺癌病因学和生物学行为，国际宫颈腺癌的标准和 分 类（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC）为宫颈腺癌的分类提供了一个新的框架--将是否感染人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）对宫颈腺癌进行分类，分为：1、HPV 感染相关腺癌，包括典型的宫颈腺癌、肠型腺癌、印戒细胞腺癌、绒毛管状腺癌、侵袭性层状黏液分泌癌；2、非HPV 感染相关腺癌，包括胃型腺癌、肾型腺癌、浆液性腺癌、透明细胞腺癌、子宫内膜样腺癌、恶性腺瘤[6]。

宫颈腺癌分型多样，由此提醒妇科医生在对原发性宫颈腺癌的诊断时应注意两个问题：（1）与来自宫体的腺癌相鉴别；（2）认识宫颈腺癌的各种类型。

2 发病因素

2.1 HPV 因素

宫颈腺癌的发生多与HPV 持续性感染有关，尤其是高危型HPV 感染，如16、18、31、32、33 型等。事实上，约有90%女性在一生中会发生一过性的HPV 感染，大多数女性可通过自身免疫清除感染，只有在机体免疫力降低、局部创伤、微环境变化等因素影响下，机体无法清除感染的病毒，发生病毒的持续性感染（间隔4-6 个月或6-12 个月的相邻2 次随访中，同一患者的宫颈检测样本均显示HPV 阳性且为同种类型），进而引起病变。近年来，宫颈腺癌的发生趋于年轻化，可能与年轻女性处于性活跃期有关。性活跃期女性易发生宫颈柱状上皮外移，相比鳞状上皮，柱状上皮在性生活过程中更容易发生损伤。

和宫颈鳞癌一样，HPV16 型和18 型亦认为是宫颈原位腺癌和浸润性腺癌中最常见的类型[7][8]。Silvi[8]等通过对全球38 个国家14249 名患者进行HPV 检测发现，在宫颈腺癌中，16 和18型阳性率占比约82%，而16、18、45 型在所有宫颈腺癌患者中占比可达94%，相比16 型，18 型和45 型更容易导致腺癌的发生。HPV 为细胞内病毒，其致病基因片段主要为E6、E7 片段，该片段分别与宿主细胞P53、Rb 基因整合，导致细胞周期失调控，细胞进入增殖活跃状态，发生异型增生，从而导致肿瘤的发生。

2.2 HPV 以外因素

对于部分宫颈腺癌患者没有检测到HPV 感染，其可能与肿瘤细胞免疫逃逸、表观遗传变异、基因突变以及慢性炎症导致的肿瘤微环境改变等因素有关[9]。除HPV 感染外，宫颈腺癌的发生尚有HPV 之外的危险因素，如性生活开始年龄早、多个性伴侣、多孕多产、其他性传播疾病史、激素类避孕药使用、肥胖、超重和血清中单纯疱疹病毒-2（HSV-2）阳性等，这些因素单独或联合HPV 共同作用，均会使罹患宫颈腺癌的风险增加[10]。

3 临床特点

3.1 临床表现

相对鳞癌，腺癌患者以内生型常见，临床症状隐匿且缺乏特异性。部分患者可能出现接触性出血（性交或妇科检查后出血）、不规则阴道流血、白带增多、阴道排液等，而部分患者可因病变存在宫颈管内，或浸润癌较小，无自觉症状，其宫颈外观无异常，肉眼难以发现，多数由宫颈脱落细胞学检查及阴道镜检查发现。文献报道，通过对10 年宫颈腺癌患者病例资料统计分析发现，因症状就诊从而发现宫颈腺癌的患者中，排在前3 位的临床症状为阴道不规则流血、性生活后阴道流血、阴道分泌物异常，分别占37.37%（37 例）、34.34%（34 例）和8.08%（8 例）[11-13]。

3.2 查体

宫颈腺癌体征多样，内生型患者仅表现为宫颈粗大、质硬、桶状改变；进展期外生型患者可表现为宫颈糜烂、触血、宫颈菜花样赘生物等；部分不典型患者甚至可表现为子宫饱满、子宫增大、盆腔包块等。因此，妇科医生对于有不规则阴道排液、查体宫颈表面光滑或宫颈粗大质硬的患者应引起重视，警惕宫颈腺上皮病变可能。对于可疑病变的患者应行进一步的细胞学、病毒学及阴道镜检查。

3.3 辅助检查

在阴道镜检查中，发现以下图像应高度怀疑宫颈腺癌，包括：①隆起的病变；②宫颈表面腺开口异常增多、扩张、不规则分布；③乳头样病变；④上皮芽形成；⑤红色斑点状病变；⑥异形血管形成；⑦高度上皮病变；⑧两个或更多的鳞状上皮病变被腺样上皮分隔开来[14]。同时，强调在阴道镜下活检时行颈管搔刮术。

3.4 生物学行为

相比宫颈鳞癌，宫颈腺癌在确诊时期别较晚，更具有侵袭性，易于发生深间质浸润、脉管浸润、淋巴结转移等。葛莉莉等[15]通过对569 例IA2-IIA 期宫颈癌患者研究发现，淋巴结转移率为25.13%，其中，116 例宫颈腺癌患者中51 例患者发生盆腔淋巴结转移，453 例鳞癌患者中92 例发生盆腔淋巴结转移，宫颈腺癌的淋巴结转移率显著高于鳞癌，且腺癌患者发生高位转移、多站转移、双侧转移的比例高于鳞癌组，腺癌患者比鳞癌患者更易发生早期别淋巴结转移。余雪琛等[16]对292 例早期宫颈癌患者回顾性研究亦得出相似结论。宫颈腺癌在细胞学上表现出强大的异质性，生物学行为较鳞癌不同，病理及临床诊断均存在一定困难，这可能是腺癌与鳞癌在临床特点及预后差异的原因。

4 肿瘤标记物

宫颈鳞癌有其特异的肿瘤标记物，即鳞状细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC），而宫颈腺癌目前仍缺乏特异性的肿瘤标记物，这也是宫颈腺癌在诊断、疗效评估及随访监测中较宫颈鳞癌困难的原因之一。目前，对于宫颈腺癌患者的血清学检测主要包括糖类抗原125（cancer antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinogen-embryonic antigen，CEA）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）以及免疫相关因子（如白介素6、白介素8、血管生成因子）等。

4.1 CA125

相比宫颈鳞癌患者，宫颈腺癌及腺鳞癌患者血清CA125 水平显著升高，文献报道，20%～75%的宫颈腺癌患者存在CA125 升高[17]。多项研究认为血清CA125 水平是影响宫颈腺癌预后的独立危险因素，且与肿瘤临床分期、分化程度、癌灶大小及是否有淋巴结转移密切相关[18-20]。Beata 等[20]通过检测宫颈腺癌患者术前CA-125、CEA 以及细胞因子水平，发现CA-125 的诊断敏感性高于CEA 及细胞因子，且在多因素分析中，CA-125 水平是影响预后的独立因素，其血清学浓度与临床分期呈正相关。

4.2 CEA

CEA 是一种非特异性的肿瘤标志物，肿瘤细胞的基因调控障碍，CEA 合成和分泌就会增加，梁指荣等[21]通过对宫颈腺癌患者术前CEA 水平进行检测，认为宫颈腺癌患者术前血清CEA 检测值若超过临界5ng/mL，则与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润程度相关，且与患者临床期别有一定相关性，表明CEA 检测水平可用于判断宫颈腺癌的浸润情况。

4.3 CA19-9

CA19-9 对宫颈腺癌的诊断也具有一定的意义，文献报道CA19-9 在27%宫颈腺癌术后及化疗后数值迅速降低，并且它的数值与肿瘤体积密切相关；同时，CA19-9 局限在癌瘤组织中，而不存在于正常组织中，故CA19-9 可作为宫颈腺癌复发和进展的肿瘤标记物，进行随访监测[22]。

5 治疗

目前，宫颈癌的治疗主要根据临床分期进行个体化治疗，2018 年国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）对宫颈癌分期进行了更新，把影像及病理学纳入新分期，美国国立综合癌症网络（NCCN，National Comprehensive Cancer Network）公布《2019NCCN 宫颈癌临床实践指南》[23]，根据不同的期别，结合患者保留生育功能的意愿，进行不同范围的手术和/或放化疗的个体化治疗。

腺癌是影响宫颈癌预后的独立危险因素，而对于宫颈腺癌的治疗主要参照的是宫颈鳞癌。周娟等[24]通过研究发现，根治性的子宫切除术结合同步放化疗可以改善鳞癌患者的预后，但对于腺癌患者却没有明显改善，表明宫颈腺癌对放化疗不敏感，且放化疗对年轻腺癌患者卵巢功能会导致不可逆的损害，所以，对于宫颈腺癌的治疗应强调根治性手术的重要性。当前宫颈腺癌的免疫治疗日益倍受关注，其中包括HPV E6、E7 基因免疫治疗以及过继性T淋巴细胞免疫治疗，都在进行临床试验研究当中[25]。

6 预防

2017 年8 月，中华预防医学会妇女保健分会组织制定了《子宫颈癌综合预防指南》提出了宫颈癌的一、二、三级预防[26]。

6.1 一级预防

一级预防包括健康教育和预防性接种HPV 疫苗。由于部分宫颈腺癌的发生并不是由HPV 驱动的，在目前的HPV 疫苗接种时代，非HPV 相关肿瘤的相对发病率可能会增加，这也是目前宫颈腺癌发病率逐年上升的原因之一。

6.2 二级预防

二级预防为适龄妇女的定期宫颈癌筛查。目前对于宫颈癌的筛查，主要选择的是宫颈脱落细胞学和HPV 检查的联合筛查，研究表明，宫颈脱落细胞学联合HPV-DNA 检测有助于提高宫颈腺癌和宫颈原位腺癌的诊断率，有效降低临床误诊和漏诊的发生[27][28]。通过对331818 名女性进行随访发现，将HPV 检测与细胞学相结合，还可以更早地发现宫颈癌（尤其是腺癌）高危女性[29]。目前我国对于宫颈癌的筛查亦推荐细胞学与病毒联合检测。由于HPV16、18 型与宫颈腺癌发病密切，专家共识认为，建议对HPV16 和18 型阳性者直接转诊阴道镜；对于HPV 阴性者，因腺上皮病变细胞学表现不典型，大部分仍表现为鳞状上皮内病变，细胞学检测结果在非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）及以上患者建议转诊阴道镜[30]。

由于宫颈腺癌的病灶多位于颈管内，宫颈脱落细胞学检查假阴性率高，且腺上皮病变相对少见，加之其组织学类型的特殊性，对其癌前病变的评估较鳞状上皮病变困难，阴道镜视野暴露差，从而增加了宫颈腺癌早期诊断的难度[3,31]。所以妇科医生在采集标本时应尽可能的暴露宫颈，将标本刷伸入到颈管内，对于可疑颈管内病变的患者，可考虑行颈管搔刮术。

6.3 三级预防

三级预防为根据临床分期，结合患者生殖需求和个人意愿，选择合适的手术方式（是否切除子宫和卵巢），结合放化疗等的综合治疗。

7 结语

目前我国仍是宫颈癌的发病大国，其中，宫颈腺癌的发病率逐年增加，究其病因，除与HPV 感染相关外，还尚有HPV 感染以外的因素，此外，我国仍有一大部分女性缺乏相关预防知识，没有足够的医疗资源使每一位女性有条件接受疫苗及宫颈癌筛查，加之宫颈腺癌其本身所特有的肿瘤异质性，其在生物学行为上表现出与宫颈鳞癌的差异，其发生发展更为隐匿，增加了宫颈腺癌早期诊断的难度，导致其确诊时期别晚、淋巴脉管转移发生率增加，且宫颈腺癌对于放化疗的低敏感性，进一步导致患者预后不良，给妇科医生在其治疗策略上提出了新挑战。

在临床工作中，需要关注每一位就诊患者的主诉，仔细的查体以及确切的辅助检查，为每一位患者制定个体化的诊断及治疗方案，提高和改善宫颈腺癌的有效筛查、早期诊断、远期疗效及监测随访，改善宫颈腺癌患者的预后。