胰岛素样生长因子-1 的水平变化对2 型糖尿病并发骨质疏松的影响

魏月茹，康学东

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州）

0 引言

随着生活水平的提高以及社会的老龄化，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势，以T2DM 为主，其在各个系统的并发症如“隐形杀手”一般，无形中伤害着人们的健康，其中骨质疏松是其慢性并发症之一。由于骨质疏松相对于其他并发症来说，发展更为缓慢，且不易察觉，故安全隐患更大，尤其对于老年糖尿病患者，骨质疏松容易引起自发性腰椎压缩性骨折，严重影响患者的康复和生活质量。因此，骨质疏松应该得到重视，有研究证实，胰岛素样生长因子（IGF-1）对骨骼生长起着重要的作用，其又与胰岛素的敏感性密切关联，所以，可以通过观察胰岛素样生长因子（IGF-1）的水平来深入探讨血糖以及骨质的变化，从而为血糖的监测和骨质疏松的预防提供新的思路[1]。现综述如下。

1 成骨细胞与破骨细胞在骨质疏松中的作用

骨质疏松是一种以骨量减少，骨组织结构破坏，骨的脆性增加导致骨折风险升高的非特异性的全身性骨骼疾病。是严重威胁着中老年健康的多发病和常见病之一。成人骨的形成和维持主要通过破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成不断的调节和修复，以维持正常的动态平衡，完成骨重建。而骨质疏松的主要病理学基础是骨吸收的增强和成骨能力的降低，破坏了其动态平衡[2]。因此，成骨细胞与破骨细胞OP 的发生发展中起不可忽视作用。

成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞，分为非功能型和功能型成骨细胞，由前成骨细胞分化而来，是参与骨形成的主要细胞[3-4]。在骨形成的过程中，首先由前成骨细胞增殖形成成熟成骨细胞，在早期成骨细胞中最具有代表性的蛋白产物为碱性磷酸酶（ALP），其功能主要是释放无机磷酸产物，使其与细胞外基质钙沉积，介导羟基磷灰石的形成。再经过合成分泌胶原，初步形成骨架结构，最后矿化形成骨基质,骨基质包括糖蛋白和胶原蛋白，在骨组织生理条件和损伤状态下均起到重要作用[5]。

破骨细胞来源于骨髓造血干细胞系，是人体中唯一具有骨吸收功能的细胞，成熟的破骨细胞主要由前体破骨细胞经过核因子卡巴B 配体激活受体（RANKL）与RANK 结合分化而来，位于哈弗氏管内面，小梁骨内面、骨膜下及骨外壁[6]。破骨细胞形成后识别骨基质，通过足体固定在骨质表面，使细胞发生重排，将要吸收的区域封闭起来，形成密封区和褶皱缘区，在细胞与基质之间形成了一个独立的区域，发挥骨溶解作用[7]。有研究表示，破骨细胞不仅具有骨吸收功能，还对成骨细胞具有反向调控作用。主要通过以下三种形式起作用：（1）破骨细胞可通过骨基质释放的一些因子，可以募集成骨细胞至骨吸收区域，促进了骨质的吸收。（2）破骨细胞可自身分泌各种因子调节成骨细胞水平，以维持动态平衡。（3）可通过Eph 络氨酸激酶受体和配体双向信号调节成骨细胞活性[8]。其中破骨细胞的分泌功能，尤其是溶酶体的分泌，除了参与骨组织的降解，还与骨组织的矿化沉积，骨的重塑、偶联有关，其次，破骨细胞是一种可移动的细胞，在一处作用完毕后可移至另一处，因此是骨代谢过程中的核心细胞[9]。

2 胰岛素样生长因子1（IGF-1）与糖尿病

IGF-1 是一种受生长激素GH 调节的单链多肽，含有70 多个氨基酸残基，主要在肝脏中合成，约占80%，是多种细胞的促有丝分裂剂。最初因其有胰岛素样葡萄糖样代谢调节效应且不受低血糖抑制的效应，而被称为不受抑制性胰岛素样活性物，高血糖可抑制IGF-1的合成及释放，故正常人体中的IGF-1 水平含量与糖尿病患者有明显差异[10]。

IGF-1 与胰岛素的结构高度类似，IGF-1 亲水表面与胰岛素有部分相似性，使其具有胰岛素活性，具有与胰岛素相类似的作用[11]。首先，已有研究证实胰岛素样生长因子1（IGF-1）可直接作用与胰岛素的受体相结合，然后可刺激葡萄糖在脂肪和肌肉中的分解运输，进而抑制了肝脏葡萄糖的输出[12]。其次，机体内存在GH/IGF-1 轴，IGF-1 的浓度主要由生长激素（GH）调节，其又可通过负反馈调节生长激素水平，低浓度的IGF-1 抑制了GH 的负反馈调节，使GH 过度分泌，从而使胰岛素拮抗激素增分泌增多，降低了胰岛素的敏感性[13]。此外， IGF-1 的水平与胰岛素抵抗指数呈负相关，故一定水平的IGF-1 可反应胰岛素抵抗的严重程度[14]。胰岛素抵抗越严重，进一步加重高胰岛素血症，加重胰岛负担，反复发作形成恶性循环，抑制成骨细胞合成骨钙素，影响骨的形成和转化，使骨胶原降解，骨量丢失，有研究人员用重组IGF-1 治疗胰岛素敏感性下降的小鼠，小鼠的胰岛素敏感性有一定程度的恢复。故对IGF-1 的研究有助于为糖尿病的治疗提供新方向。

3 （IGF-1）在骨代谢中的作用

IGF-1 在骨骼的发育中扮演重要角色，主要通过影响长骨，进而保护骨小梁完整，维持骨密度含量，其主要存在于成骨细胞、骨髓基质细胞分泌和骨外组织[15]。是骨生长的强刺激因子，在调节骨细胞的功能以及骨代谢方面其重要作用。在骨转化过程中，β-CTX 反映骨吸收过程中胶原降解水平，是骨折发生风险的标志物之一，有研究证实IGF-1 与β-CTX 呈负相关[16]。在成骨细胞（OB）和破骨细胞（OC）上均有IGF-1 受体，IGF-1 与成骨细胞受体结合后，刺激成骨细胞摄取氨基酸，合成胶原，促进骨基质形成，其不仅可作用于骨原细胞，刺激DNA 的合成，间接增加了有功能的成骨细胞的数量，而且可直接作用于成骨细胞，刺激成骨细胞摄取氨基酸，合成胶原，促进骨基质形成，促进了骨的形成和生长。有研究已表明IGF-1 转基因小鼠成骨细胞中的IGF-1 过表达，骨细胞的寿命将会延长，骨的形成增加[17]。金昊[18]等指出IGF-1 还可通过稳定b 连环蛋白减少的成骨细胞凋亡，促进其生成。当IGF-1 与破骨细胞受体结合后，可被释放出来，刺激新骨的形成，并抑制骨吸收过程中相关转录因子的表达，使骨胶原降解减少，抑制了骨的吸收，从而有助于预防骨质疏松。同时，IGF-1 对血管生成因子（VEGF）也具有辅助作用，促进了血管的新生，为骨骼的良好生长提供了基础[19]。在骨质疏松导致骨折后，在骨折修复开始形成透明软骨时，IGF-1 又是软骨细胞有丝分裂的刺激剂[20]。在骨痂形成的后期，会有大量成骨细胞的形成，IGF-1 便会作用于成骨细胞，间接地促进了骨折的愈合。故当患者骨骼中IGF-1 水平较低时，将威胁到骨的形成、生长以及之后骨量的维持，较IGF-1 水平正常的人来说，更容易发生骨质疏松。

4 祖国医学中“天癸”与IGF-1、骨质疏松的关系

天癸藏于肾中，必须得到肾气以及其他脏腑精气的滋养才能得以充盈。自古以来，历代医家对天癸有着不同的认识和理解，大体可分为以下几种：（1）精血精气说，《黄帝内经太素卷第二》指出：“天癸，精气也”[21]，《内经》中也曾提出：“天癸至”，而后“精气溢泻”等描述。（2）肾间动气学说。《金匮要略》曾提及“先天天癸，谓肾中之动气也”。（3）男精女血说，《保命 歌括》中曾提及：“在男子为精，在女子为血，皆为天癸”[22]。（4）专指“月经”，在《医宗金鉴》中曾专门提出：“天癸为月经之源”。虽然，古人对天癸的认识各有不同，但在现代科学技术尚未发展的当时，天癸仍被很多医家专指为“月经”，认为是女子独有，而在《素问 上古天真论》中曾明确提出：“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故能有子……，丈夫二八肾气盛，天癸至，精气溢泻……”，该文便证明天癸并不是女子独有，且不仅仅只代表月经。随着现代科学技术和医学的发展，中西医相汇通，对天癸有了更全面的认识，并用现代医学解释天癸，让其更具有了信服力。

现代医学根据古人对天癸的认识加以研究，提出了对天癸的新看法，天癸不再单纯地指代一种物质，还与遗传、内分泌、神经、免疫系统等有关，赵永明、吴校科等[23]也指出天癸在特征和功能性上都具有多样性。有学者指出，当肾中之精气蓄积，促进了大脑发育成熟，便会产生一种客观存在的精微物质，该物质关系到男女生殖之精的分泌，男女第二性征的出现，生殖能力的有无，类似于现代医学的性激素和促性腺激素[24]。近年来，被大家普遍认可的是天癸类似于神经- 内分泌系统中下丘脑-垂体-性腺轴，现代医学曾提出“生殖轴”，解释了女性青春期月经的来临、排卵、男性具有生殖能力等现象，曾在《内经》中提及“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故能有子……，丈夫二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”。古人所述天癸在特定时期激发男女正常生理功能，与妇女月经、孕育，男子生精、藏精有重要关系，这与现代医学所解释的是类似的[25]。下丘脑- 垂体-性腺轴”的说法把古人对天癸的认识做了的高度概括和肯定。此外，除了与肉眼可见的内分泌器官和性激素有紧密联系外，笔者认为天癸与生长激素/ 胰岛素生长因子轴（GH/IGF1）也有着千丝万缕的联系，天癸新解[26]指出天癸是无管腺分泌的精微物质，“无腺管分泌者，然有之则肢体长养，脏腑充盈”；王孙亚，周兴等[27]提出天癸具有空间特异性，即天癸在人体生长发育不同阶段有不同的表达，在天癸的作用下，机体呈现出由低级到高级、由简单到复杂的连续发育过程，不断地充实筋骨、血脉、皮肤等有形物质。天癸本质的研究现状[28]中提及若天癸分泌不足，会导致下丘脑-垂体-卵巢轴异常，可导致疾病的发生，最具代表性的便是多囊卵巢综合征，其主要表现之一便是胰岛素抵抗，而上文提及IGF-1 水平降低，可抑制GH 的负反馈调节，导致GH 过度分泌，使机体对胰岛素敏感性下降，出现胰岛素抵抗。故从以上所述可知，GH/IGF-1 轴也可被看做是天癸生理作用与特性之一。

另一方面，笔者认为天癸的衰竭与骨质疏松在发病机制、发病时间以及临床表现都有相似性，首先，在发病机制方面，现代医学认为骨质疏松主要发病原因是内分泌激素代谢的紊乱，以及骨质再生破坏的失衡，天癸藏于肾中，由肾精滋养，肾主骨生髓，骨髓充足则骨骼强壮，随着年龄增长，肾阴、肾阳亏虚，天癸衰竭，肾亏则髓空，久而久之骨骼便会疲软无力，导致骨质疏松的发生。此外，排除病理因素，绝大多数骨质疏松患者为老年人，《素问·上古天真论》 中提及“女子七七天癸竭，地道不通；男子七八天癸竭，形坏而无子”，解释了男女随着年龄的增长，形体改变，机体各项功能衰竭、退化。体现了二者在发病时间的相似性。再者，天癸衰竭与骨质疏松均有腰酸腿软、牙齿松动、脱落、行动迟缓、容易骨折、肌肉无力、自汗等表现，二者在临床表现方面基本一致。

5 结语

糖尿病的发病率呈逐年增加的趋势不断发展，糖尿病本身并不可怕，可怕的是它在各个系统并发症呈缓慢、潜入式的发展，不易被人们察觉，这便使得一部分患者会忽视它，直到并发症的出现，人们才意识到糖尿病的重要性。IGF-1 作为神经内分泌调节因子中的一员，水平含量较低时，对骨骼的生长、吸收及代谢均起到不能忽视的作用，这已被学者们普遍认可，我们可以通过对患者IGF-1 水平的测定，为维持血糖的稳定和骨质疏松的预防开辟新的方向。但就目前来说，对它的研究主要集中于动物实验方面，在临床方面报道较少，希望能够在临床方面进行更加深入的研究，再配合我国传统医学对于该病的理解和整体的治疗方法，这样便能更好地指导临床诊断及治疗，提供更加新颖的思路和方法，提前进行预防和监测。