高血压心肌肥厚发生机制及其研究进展

蒋瑞远，薛明明

（内蒙古医科大学基础医学院生理教研室，内蒙古 呼和浩特）

0 引言

医学研究表明，在我国中老年患者中高血压（hypertension）的患病率约为25%，其中近半数高血压患者合并有心肌肥厚[1]。心肌肥厚（myocardial hypertrophy）是一种有效的心肌代偿功能，左心室肥厚（ left ventricular hypertrophy，LVH）是高血压状态下，心脏通过代偿功能所做出适应性改变，主要表现为心肌细胞（cardiomyocyte）肥大，蛋白质合成增加，收缩力增强。但失代偿后会出现心肌收缩力减退和心力衰竭。研究表明高血压LVH是冠心病，心肌梗死，脑卒中等诸多心血管疾病发生发展的重要危险性因素[2]。随着对高血压临床流行病学和发病机制研究的深入，发现虽对患者的血压加以控制但是心肌肥厚依旧会出现，此外更有研究表明患者在患有高血压疾病之前也可以出现LVH[3]。可见LVH的产生除了心脏压力与负荷加重外，还存在其它的致病因素。本综述集中总结了近年来有关LVH的研究成果。

1 LVH的分类

通过超声测量相对室壁厚度（左室壁厚度与舒张期左内径之比），LVH可分三类[4]。①向心性肥厚，相对室壁增加；②离心性肥厚，相对室壁厚度无增加；③向心性重塑，相对室壁厚度增加而左室质量不增加。

2 LVH发病机制

2.1 血流动力学因素-压力负荷和容量负荷

血流动力学超负荷是指通过机械拉伸的直接作用以及激活神经体液因子的间接作用从而引起LVH[5]。压力负荷造成向心性心肌肥厚，是由于机械拉伸刺激了肌节平行性增长，室壁增厚而心室容量保持正常，从而保持了正常的室壁应力使得心脏收缩舒展功能得以进行。容量负荷时造成离心型肥厚，是由于机械拉伸刺激了肌节串联式增长，室壁增厚伴心室扩张，心脏压力负荷加重，刺激了心肌纤维蛋白合成，心肌细胞体积增大，肌节增多，同时伴有间质增生，最终导致该种心室肥厚的产生。在由血流动力学所引起的LVH，机械拉伸过程中，存在多重离子通道的开放和关闭，使得MAPK通路被激活，诱导相关基因如MAPK家族，包括ERK,c-Jun氨基末端激酶（JNK）和P38激酶等表达发生变化，最终导致LVH。

2.2 非血流动力学因素-神经体液及细胞因子

压力超负荷可以引发交感神经系统的兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活、氧化应激及自噬、细胞因子的释放等一系列变化，从而刺激心脏组织产生各种神经体液及细胞因子并通过两种途径导致心肌肥厚，第一条途径，直接刺激细胞生长。第二条途径，作为次级信号分子参与细胞对压力负荷增加的适应性反应。

2.2.1 交感神经系统

研究表明高血压引起交感神经系统兴奋后通过激活心肌细胞表达的β和a1肾上腺素能受体，而引起心肌肥厚（两受体分别激活P38-MPAK通路和PKC、calcineurin-NFAT通路），有研究表明儿茶酚胺可促进心肌蛋白合成增多，心肌间质胶原沉积过多而发生心肌纤维化，最终导致心肌肥厚[6]。

2.2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）

有研究表明肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）是LVH的另一个重要的影响因素。RAAS活性具有显著改变原发性和继发性高血压中LVH的发展和消退的作用[7]，其中血管紧张素II（AngII）是RAAS的关键效应因子，具有升血压、收缩血管、促进细胞生长和血管生成、增强交感神经活性、有助于醛固酮（aldosterone,ALD）的分泌与钠水潴留等作用。研究表明，当血流动力学负荷条件不变时，心脏AngII不会改变心脏大小及其功能。但在患有高血压的动物中，心脏Ang II通过AT1R通路具有增强炎症、氧化应激和细胞死亡（最可能通过下调PI 3-激酶和Akt），最终导致心肌肥厚和纤维化[8]。AT1 受体亚型通过对血压、水、电解质平衡以及垂体激素分泌的调节从而起到关键性的作用。醛固酮（aldosterone，ALD）水平的升高还可导致心肌胶原蛋白增加，心室组织间质纤维化最终引起左心室离心性肥厚[9]。

2.2.3 氧化应激与自噬

通过研究发现，大多数病理状态均可诱发氧化应激反应，如AngⅡ浓度的增加、高胰岛素血症、心脏的机械性刺激 以及炎症等胞外刺激信号，都可促使心肌细胞产生大量的活性氧ROS并激活下游氧化还原敏感信号通路如：P38-MAPK、NF-κB、calcineurin-NFAT还可与Ca2+相互调节使启动信号持续放大继而引发心肌肥厚[10-11]。

自噬是机体利用溶酶体将功能异常的细胞器和蛋白质，降解为有用的物质其目的是维持细胞内的稳态。同时，自噬与心肌肥厚的形成紧密相关。研究表明，运用异丙肾上腺素对H9C2细胞造心肌肥厚模型时，可检测到在早期心肌肥厚形成过程中，自噬呈现被抑制的状态，而在后期时自噬又表现为过度激活状态[12]，由异丙肾上腺素诱导心肌肥厚模型后发现心肌细胞体积增大的同时p62 表达下降、becline-1 和 LC3-Ⅱ蛋白表达增加，在钙敏感受体后自噬水平下降，心肌肥厚症状得到缓解。通过这些实验发现部分病理性心肌肥厚发生的同时伴有自噬水平的增高[13]。自噬与心肌肥厚存在双向调节作用，自噬水平过高或过低都会导致心肌肥厚的发生[14]。

2.2.4 细胞因子

①TGF-β（转化生长因子β）与特定的细胞上的受体结合后将特定生长因子磷酸化，特定的生长因子将信号传递到细胞核内激活c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因，促进心肌细胞DNA的复制、RNA和蛋白质合成，最终导致心肌肥厚。研究发现，血流压力负荷增加可以激活心脏TGF-β信号并促进其表达[15]。TGF-β1在TGF-β超家族中活性最强的亚型，也是心肌中表达的生长因子之一，TGF-β1生物学作用的信号转导通路包括依赖Smad的信号转导和不依赖Smad的信号转导[16]。研究表明TGF-β1对心肌肥大的作用，是通过直接诱导完成的[17-18]；②碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF2）研究表明bFGF可以诱导心肌细胞的分化与增值及血管内皮细胞的增值，进而诱发心肌肥厚[19]。当机体的容量负荷或压力负荷增加时，心肌细胞会合成并且分泌bFGF，使bFGF mRNA和蛋白表达上调，bFGF与心肌细胞表达的功能受体结合诱导酪氨酸磷酸化级联反应，从而促进心肌肥大[20]；③炎症因子 炎症因子可分为促炎性因子和抗炎性因子两类。促炎性因子包括白介素-1β、肿瘤坏死因子-α等。抗炎性因子包括白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂、IL-10等[21]。有研究发现，高血压引起的压力超负荷性心肌肥厚本身能够使TNF-α、IL-1β和IL-6的表达增加，并且TNF-α、IL-1β和IL-6可以互相促进表达进而引起纤维组织增生，大量胶原纤维产生，导致心肌肥厚病情的加重[22]。

2.3 基因转录的活化

以上导致心肌肥厚的因素均是通过细胞内信号转导，激活原癌基因（如c-fos、c-myc、c-jun等）或胚胎基因，改变相关蛋白的表达，从而造成心肌肥厚。所以胚胎基因激活是病理性心肌肥大分子水平的另一特征[23]。心房利钠因子（atrial natri uretic factor，ANF）、β-肌球蛋白重链（β-myosin heavy chain，β-MyHC）和 α-骨骼肌动蛋白（a-skelet al actin，SKA）等是目前检测较多的胚胎基因[24]。在压力过载或应激反应的情况下NFAT、MEF2、NFKB、GATA4、GATA6等多种转录因子的表达,是胚胎基因再表达的重要环节，也是诱发心肌肥厚的因素。

2.4 非编码RNAs(ncRNAs)信号通路

长链非编码RNA是细胞内含量最丰富的非编码RNA,近年来有研究发现，长链非编码RNA在心肌肥厚的发生发展过程中具有重要的调节作用。2014年Han等人通过研究确定了第一个心脏保护性的长链非编码RNA Mhrt（myosin heavy chain associated RNA transcripts），即肌球蛋白重链7 （myosin heavy chain 7，Myh7） 的反义转录物，源自MYH7基因座，是成人心脏中第一个发现的心脏特异性lncRNA。长链非编码RNA Mhrt在正常生理条件下大量表达，在压力超负荷下下调。有研究表明Brg1-Hdac-Parp染色质抑制因子复合物，介导的Mhrt转录的抑制是心肌病发展的必要步骤，如果Mhrt表达恢复就可以保护心脏免于肥大和衰竭的发展[25]。研究发现，与心脏另一种相关的心肌肥厚相关因子lncRNA（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）通过直接与拮抗心肌肥厚分子miRNA-489结合并下调其表达水平，通过上调下游髓样分化初级应答基因88进一步激活NF-KB系统来诱导心肌肥[26]。

综上所述，心肌肥厚的发生机制具有复杂多样，有很多发病机制仍未被发现，随着科研技术的不断发展，高血压性心肌肥厚的发病机制必将得到更加透彻的研究。