肝癌靶向治疗进展

苏轲，侯爱画

（1.山东中医药大学，山东 济南；2.烟台市中医医院，山东 烟台）

0 引言

在诸多恶性肿瘤中，原发性肝癌（Primary Liver Cancer,PLC）以下简称肝癌是较为普遍的一种恶性肿瘤，而肝癌中的绝大多数为肝细胞肝癌（Hepato Cellular Carcinoma,HCC），占90%作用。肝癌的传统治疗方法并不少见，如手术切除、肝移植、或局部消融等，而经导管动脉化学栓塞（Transcatheter Arter Chemo Embolisati-on, TACE）治 疗也被用作姑息治疗手段[1-2]。然而这些传统方法姑息治疗手段应用范围比较局限，仅对于早期肝癌有一定治疗效果，并不能对晚期肝癌患者取得理想疗效。对于晚期肝癌患者，化疗也是一种历史悠久的治疗手段，然而包括阿霉素在内的化疗方法对肝癌患者疗效也并不显著[3]。近年来，随着生物技术的发展，肝癌的分子靶向治疗技术也得到了提升。分子靶向治疗具有高选择性、高敏感性及高效性的特点，逐步成为了HCC 的另一种非常重要的治疗方法。

1 现有治疗方法的缺陷

1.1 手术治疗方法的缺陷

手术治疗是现阶段治疗肝细胞癌（HCC）的主要方法。现有的手术治疗具有局限性，主要适合的是0 期肝细胞肝癌并门静脉高压症状不显著的患者，这样的患者手术后不容易发生肝衰竭，5 年生存率高达70%[4]。肝细胞患者若没有肝硬化伴单反的小结节，那手术切除治疗是最有效的方法，但这样患者非常少见，在临床上只有少于5%的患者[5]能够适用这种方法。然而实际临床中，大多数的HCC 患者都有发展为肝硬化的潜质，为了预防手术后发生肝衰竭，在进行手术前要对患者身体状况进行评测。对于一些胆红素较高或有门脉高压症状患者术后5 年生存率仅不超过30%。肝细胞肝癌手术切除后5 年内复发率超过了70%[6]。因此肝细胞癌手术切除治疗对于患者身体状况要求比较严格，使手术切除治疗的应用范围比较局限，因此手术治疗方法具有一定缺陷。

1.2 肝移植术的缺陷

肝移植术也是一种对于肝细胞肝癌治疗效果显著的治疗方法。对伴有失代偿肝硬化（Child-Pugh B、C 级），残存肝功能低下的患者来说，肝移植是最可行的治疗手段[7]。满足米兰标准的患者，通过肝移植术大多数疗效显著。从大致情况来看，肝移植治疗具有很低的HCC 复发率，并且对肝细胞肝癌和肝硬化都具有一定疗效，所以普遍认为这种治疗方法要好于手术切除治疗。然而肝脏供体不足，使得肝移植术并不能广泛应用到临床当中。而且独自运用肝移植术的治疗也远远达不到治疗肝细胞肝癌的预期，因此就要寻求新的治疗方法，比如分子靶向治疗。

2 肝癌靶向治疗的主要药物

2.1 厄洛替尼

厄洛替尼是一种特异性的EGFR 和人类表皮生长因子受体1（HER1）抑制剂。有细胞和动物实验证实HCC 的发生和发展过程中EGFR 和HER1 起着非常重要的作用。Zhu AX 等[8]对720 例肝功能Child 评分A 级的进展期HCC 患者进行索拉非尼+厄洛替尼（试验组）与索拉非尼+安慰剂（对照组）的随机双盲Ⅲ期临床试验显示：试验组总反应率高于对照组（6.6%vs3.9%，P=0.102），但疾病控制率结果不理想（43.9%vs52.5%，P=0.21），两组中位总生存期（Overall Survival, OS）接 近（9.5 个 月vs8.5 个 月，HR=0.929，P=0.408），中位进展时间（Time To Progress, TTP）（3.2 个月vs4.0 个月，HR=1.135，P=0.18）。这组实验提出厄洛替尼与索拉菲尼联合运用可控制HCC 进展，但对提高患者生存期没有明显效果。另有研究[9]将厄洛替尼（150 mg/d）联合贝伐单抗（5 mg/kg，每2 周）治疗进展期HCC，51 例患者的中位无进展生存期（Progress Free Survival, PFS）为2.9 个月，中位OS 为10.7 个月。治疗相关的副反应包括皮疹、腹泻和消化道出血等。

2.2 吉非替尼

吉非替尼在临床上主要是治疗非小细胞肺癌。朱步东等[10]发现吉非替尼可以显著抑制小鼠H22 肝癌移植瘤生长。然而在42 界ASCO 上，Gruenwald 等报道了一项吉非替尼的临床试验观察，观察结果并没有预期的那种效果。

2.3 西妥昔单抗

西妥昔单抗西妥昔单抗在治疗进展期原发性肝癌患者的Ⅱ期临床研究中[11]，30 例患者无CR、PR，仅5 例SD，中位无进展生存期仅为41 d，全部患者的中位生存时间是9.6 个月。研究者因此得出西妥昔单抗并不适用于原发性肝癌的治疗。但是西妥昔单抗在联合化疗药物治疗大肠癌时取得了较好的疗效，所以通过与化疗药物联合治疗是西妥昔单抗治疗原发性肝癌的主要研究方向。

2.4 贝伐单抗

贝伐单抗为一种重组人源化lgGI 型单克隆抗体。它能抑制人类VEGF 的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分裂活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性达到抗肿瘤作用的目的。2004 年2 月底获FDA 的批准联合5 一氟尿嚓吮为基础的化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌患者。贝伐单抗治疗晚期肝癌的疗效已初获证实。Zhu 等[12]的一项n 期临床试验对30 例晚期肝细胞癌患者给予贝伐单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GEMOXB 方案）治疗。最后结果发现，经此方案治疗后缓解率约为2%，而另有一部分肿瘤患者稳定，总体可以达到约50%的有效率。

2.5 索拉非尼（Sorafenib）

索 拉 非 尼 可 以 通 过 抑 制Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGF 和c-Kit 受体等多个靶点，起到抗新血管的形成，发挥抗肿瘤的作用，在HCC 治疗的一线药物[13]中是第一个被FDA 批准的。通过欧美和亚泰地区的专业认证，证实了索拉菲尼对人体具有良好的耐受性和安全性，对于延长肝功能Child-pughA 级、巴塞罗那分期（BCLC）C 期的进展期HCC 病人的总生存期（Overall Survival, OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）[14-15]具有很好的疗效。GIDEON 研究组和SOFIA 研究组通过研究一些治疗人群在地域等基本特点，以及引起发病的原因、通过何种方法治疗及治疗后的护理措施的差异对索拉非尼治疗效果的影响。GIDEON 研究组结果显示：用量为800 mg/d 时效果要 比400 mg/d 更 好（OS：9.3 个 月vs4.5 个 月；PFS：7.1 个月vs3.6 个 月）[16]。SOFIA 研 究 组 分 析 提 示，BCLC-B 期治疗组OS 较BCLC-C 期治疗组长（20.6 个月vs8.4 个月，P＜0.0001），对＞70%治疗时间使用半剂量治疗的病人，OS达21.6 个月，提示无法耐受全剂量治疗的病人可接受减剂量治疗，且不影响治疗的有效性[17]。索拉菲尼如果在治疗剂量内给药，病人仅出现手足皮肤反应、腹泻血压升高等轻微毒副反应（1/2 级）。因此，肝细胞癌患者无法通过手术治疗时，主要治疗药物仍然是索拉菲尼。

2.6 舒尼替尼

在舒尼替尼单药治疗无法手术切除或局部治疗的晚期肝癌患者的Ⅱ期临床试验中[18]，37 例患者症状缓解和病情稳定超过3 月的概率为37.8%。

2.7 联合应用不同的分子靶向药物

不同的分子靶向药物之间相互联合使用是除了分子靶向药物联合化疗之外的另一种有效治疗手段。Thomasetal[19]通过使用贝伐单抗10 mg/kg q14d 应用联合埃罗替尼150 mg qd 口服研究不同分子靶向药物联合应用疗效，到病情发生发展变化或者患者出现了一些不良反应为止。在29 例晚期肝癌患者中，有2 例不可评价，剩余的可评价的患者中，CR 有1 例，PR 有5 例，RR 为22%，SD 超过16 周的患者有9 名。最近的JCO 对索拉非尼和贝伐单抗联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果[20]进行了公布，发现了应用不同分子靶向药物联合治疗的方法，可使疗效增加，同样晚期肝癌目前也在做相同的研究实验。

3 结论

肝癌患者早期不易发现，被检查出时很多已经到了晚期，手术放化疗治疗都难以起到较好的治疗效果，患者需要承受身体和精神上的折磨，然而随着现在医学技术的不断发展和分子靶向治疗技术的提高，使患者获得了新的生存希望和治疗机会。与传统治疗方法相比，分子靶向治疗可明显降低患者的不良反应，提高患者的生存率和生存状况。然而面对新兴起的靶向治疗，我们也要清楚地认识到，现在的靶向技术并不是十分成熟，大多数还停留在实验阶段，如何利用靶向药物提高肝细胞肝癌的疗效，是我们日后要主要研究的问题。