放射性125I粒子植入术治疗局部非小细胞肺癌的疗效

孙俊凯 李书书 陈 卫

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)作为肺癌的一种，占所有肺癌发生率的80%～85%，属于全球范围内较为常见的恶性肿瘤，不仅有较高的发病率和病死率，而且大部分患者是在肺癌晚期才被确诊，使得最佳手术时机被错过[1]。即便患者能接受手术治疗，但较多NSCLC患者被确诊时年龄偏高，手术风险较大，远处转移及肿瘤扩散发生风险也会增加，患者不仅难以耐受，治疗效果也无法得到保障[2]。化疗作为目前治疗NSCLC的主要方式之一，对于肿瘤原发病灶、转移病灶均有较良好的治疗效果，但由于化疗属于全身组织给药，可能对正常细胞造成损害从而引起不良反应，影响最终疗效[3]。同步放化疗可显著提高单纯化疗临床疗效，但并发症发生风险可能更高，而内放疗可只作用于局部区域，从而减少对健康组织的损伤，可较大程度的减少并发症的发生[4]。碘125(125I)粒子是目前永久性放射源组织间植入最常用的放射源，在以往较多的应用于前列腺癌、肝癌及胰腺癌，近年来影像学的发展使得125I可以通过CT引导治疗NSCLC，其疗效与优势得以显现，但需要进一步研究进行证实[5]。本文选取我院近年来收治的67例局部NSCLC患者作为研究对象，探讨放射性125I粒子植入治疗局部NSCLC的近远期疗效，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择2015年1月至2018年1月无锡市第五人民医院收治的67例局部NSCLC患者作为研究对象，按照随机数字表法，分为研究组32例，对照组35例，比较两组患者一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

纳入标准 ：(1)患者均经组织病理学或细胞学确诊为局部晚期NSCLC[6]；(2)研究组患者50～80岁，对照组患者53～85岁；(3)TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，且美国东部肿瘤合作组(ECOG)评分为0～2分[7-8]；(4)知情同意。排除标准： (1)小细胞肺癌(还包含小细胞癌和NSCLC混合的肺癌)患者；(2)心、肝、肾、脑等器官功能存在明显异常；(3)预计生存时间≤3个月；(4)合并其它部位肿瘤；(5)伴有糖尿病等代谢性疾病。本项目经我院伦理委员会审核并批准实行。

二、研究方法

(1)对照组：第1天给予135 mg/m2紫杉醇(上海新亚药业有限公司，国药准字H20113538，生产批号20111231)静脉滴注3 h，确认无恶性变态反应后于第3～4 d静脉滴注80 mg/m2顺柏(贵州汉方制药有限公司，国药准字H20020272，生产批号20100928)，第8 d继续给予紫杉醇静脉滴注，并在静脉滴注期间对患者的血压、脉搏和呼吸进行检测，以防止出现过敏反应；每3周为一个治疗周期，共3～6周期；(2)研究组：在对照组化疗的基础上实行放射性125I粒子植入术，手术于开始化疗3 d前进行，术前应用放射性粒子治疗计划系统(TPS)设计治疗方案，通过薄层CT图像将其导入，计算病灶所需要的粒子数目及总剂量，然后将125I消毒后进行备用，手术CT扫描定位选择最佳穿刺途径，对患者进行局部麻醉后根据之前TPS确定的方案通过CT引导将放射性粒子按肿瘤大小、形态植人肿瘤内或受肿瘤侵犯的组织中，粒子间距在1.0～1.5 cm，活度0.6 m Ci；术后通过CT再次扫描了解患者有无发生气胸、肺内出血、粒子移位等手术并发症，并进行对症处理；为避免粒子丢失，可通过测量仪进行再次测量；术后通过TPS验证分析肿瘤靶区能否达到计划要求的照射剂量，如出现粒子稀疏遗漏需立即补种。

表1 两组基础资料比较

三、观察指标

(1)比较两组治疗3个月后临床疗效，按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)、疾病进展(progressive disease, PD)，并计算客观缓解率(objective response rate, ORR)[9]；(2)比较两组治疗前及治疗3个月后(返院复检时)肿瘤标志物变化情况；抽取两组治疗前后空腹静脉血5 ml，离心后采取放射免疫分析法检测血清癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen, CEA)、细胞角质素片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、糖类抗原125(carbohydrate antigen125, CA125)水平，AXSYM型全自动化学发光仪(美国雅培)及配套试剂盒检测；(3)比较两组治疗前及治疗3个月后(返院复检时)癌症患者生活质量核心量表(EORTC QLQ-C30)评分，EORTC QLQ-C30评分包括总体功能(15～60分)、躯体症状(13～56分)、总体健康(2～14分)三个维度共30个项目，总体功能及总体健康得分越高表示患者恢复越好，躯体症状得分越高表明患者恢复状态越差[10]；(4)比较两组治疗期间不良反应发生情况；(5)对治疗结束后的两组患者进行中远期生存情况观察，每2个月进行一次随访，比较两组患者治疗后半年、1年、2年的生存情况。

四、统计学方法

结 果

一、两组治疗后临床疗效比较

研究组治疗后ORR为81.25%显著高于对照组57.14%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗后临床疗效比较[n(%)]

二、两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

研究组治疗后CYFRA21-1、CA125显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)；两组治疗后CEA组内比较显著低于治疗前(P<0.05)，见表3。

三、两组治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较

研究组治疗后EORTC QLQ-C30评分各维度指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

四、两组治疗期间不良反应发生情况比较

研究组不良反应总发生率为53.13%，与对照组37.14%比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

表4 两组治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较(分，

表5 两组治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]

五、两组生存率中远期随访观察

两组均无失访者，研究组半年存活率为96.88%(31/32)，1年存活率87.50%(28/32)；2年存活率75.00%(24/32)，对照组半年存活率为82.86%(29/35)，1年存活率65.71%(23/35)，2年存活率48.57%(17/35)；研究组2年生存率显著高于对照组，差异有统计学意义(Log-Rank=5.124，P=0.024)，见图1。

图1 两组中远期随访生存曲线比较

讨 论

早在19世纪居里夫妇发现镭并将其首次应用于肿瘤治疗开始，放射性粒子组织间植入技术便开始不断发展进步，尤其是近年来CT等影像系统的成熟完善使得内放疗得以广泛应用于不可手术切除肿瘤患者[11-12]。125I粒子可以持续释放低剂量的χ和γ射线，半衰期59.6天，放射半径为1.7 cm，所以只能影响周围十分有限的区域，植入病灶区后可以使肿瘤接受局部高剂量治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，使得周围健康组织的损伤能降到最低[13-14]。但目前有关同步放化疗治疗对局部NSCLC患者中远期疗效及肿瘤标志物水平影响的研究较少，需要进行大量临床实践以更好的指导未来不可手术局部NSCLC的治疗[15-16]。

本文结果显示，研究组治疗后ORR为81.25%显著高于对照组57.14%，提示125I粒子植入术联合化疗较单纯化疗有更好的近期疗效。紫杉醇是一种新型抗细胞内微管药物，可明显聚合微管蛋白并抑制微管蛋白解聚，进而阻碍肿瘤细胞的分裂及繁殖。铂类已在当前临床抗癌的化疗上有较为广泛的应用，顺铂可明显阻碍肿瘤细胞DNA的修复，缩小肿瘤面积并改善肿瘤内供血情况，与紫杉醇联合治疗恶性肿瘤的效果已在较多临床实践中得到证实[17]。125I是一种人工合成同位素，能在植入病灶后持续释放γ射线，使得缺氧细胞氧化，使得肿瘤细胞对放射线的敏感性增强，并通过断裂肿瘤细胞脱氧核糖核酸(DNA)单、双链来增加其不可逆损伤，其治疗靶向性更强且直接作用于肿瘤细胞，因而可明显降低病灶体积，提高近期疗效[18]。这与何枫等[19]的研究相符。

研究组治疗后CYFRA21-1、CA125显著低于治疗前及对照组治疗后，两组治疗后CEA组内比较显著低于治疗前，提示放射性125I粒子可明显改善肿瘤患者血清肿瘤标志物CYFRA21-1、CA125水平。CEA作为胚胎在生长进程内产出的多糖蛋白复合物的一种，能在多个肿瘤中出现异常表达，对促进肿瘤细胞和正常细胞集合和转移起重要作用，和CA125一样是较早用于NSCLC的肿瘤标志物[20]。CYFRA21-1是一种酸性蛋白，因肿瘤细胞坏死或细胞的降解速度加快而被大量释放于血液中，其灵敏度、特异度、准确度均较其他标志物较高，因此在同步放化疗和单纯化疗的不同方案中会显示细微的差异，而这种差异可能与125I粒子植入对肿瘤的靶向治疗有关[21]。这与陆健等[22]关于125I粒子植入术对NSCLC血清肿瘤标志物改善效果的描述相一致。

研究组治疗后躯体症状评分显著低于治疗前及对照组治疗后，两组治疗后总体功能、总体健康评分显著高于治疗前，提示125I粒子植入可在一定程度上改善患者躯体症状。放射性125I粒子通过在肿瘤及其浸润组织中释放低能量γ射线，使癌细胞丧失增殖能力，减少肿瘤及肿瘤转移给患者带来的痛苦，在一定程度上使患者治疗后躯体症状得到改善，患者健康水平和总体功能均可得到提升[23-25]。

研究组不良反应总发生率为53.13%，与对照组37.14%比较无明显差异，提示125I粒子植入术安全性良好。125I粒子在手术种植前通过TPS对肿瘤大小和位置进行准确定位，并根据肿瘤靶体积计算放射源粒子在病灶区和周围空间剂量的分布，避开敏感组织和重要器官，使肿瘤的穿刺途径更容易，而且γ射线活体穿透能力较差，对正常肺组织照射剂量更低，因而副反应也较小，患者更能耐受，因而不会给后期化疗增加不良反应[26-27]。

研究组治疗结束后半年、1年、2年存活率分别为96.88%、87.50%、75.00%，显著高于对照组半年、1年、2年存活率82.86%、65.71%、48.57%，提示125I粒子植入联合化疗较单纯化疗更能提高中远期存活率。125I粒子通过γ射线抑制肿瘤细胞的增殖，进行有效杀灭，持续暴露下局部治疗更为彻底，生物效应可得到明显改善，更有效的减少肿瘤的复发和转移，提高患者生存质量[28-29]。这与张友文等[30]的研究相符。

综上所述，在化疗前行放射性125I粒子植入术可明显提高不可手术局部NSCLC患者近近远期临床疗效，改善血清肿瘤标志物和生存率，且安全性良好，有一定临床价值。