森林脑炎研究新进展

彭超，张士保

（1.吉林省延边朝鲜族自治州敦化市医院，吉林 敦化；2.绥化市第一医院，黑龙江 绥化）

0 引言

森林脑炎病毒（TBEV）是一种嗜神经病毒，是TBE的病原体，TBEV在自然界通过蜱、野生哺乳动物和野生鸟类传播。近来在澳大利亚、欧洲、俄罗斯、中国，TBE临床病例报道有大幅上升的趋势，可能是由于城市化进程加快，耕种荒地扩大，导致人类接触蜱的机会增多，其他可能的原因是全球变暖使蜱向高纬度移动、蜱新的疫源地数量增加多，导致TBE发病率逐年增加[1]。

1931年森林脑炎首次被记载。1939年苏联科学家Zilber证明这种疾病是通过蜱把病毒传染给人类。1947年另一位苏联科学家Pavlovsky和他的同事描述了这种疾病是通过蜱和哺乳动物传播的疾病。1959年两名德国人Moritsch和Krausle在把这种疾病命名为Frühsommer-Meningoenzephalitis（FSME）。根据国际委员会的病毒分类学分类方案，TBE分为三型：欧洲亚型、西伯利亚亚型、远东亚型。其中远东亚型导致的后果严重，脑炎症状重，死亡率5%～35%，而欧洲亚型死亡率为1%。我国发病的TBE属于远东亚型，好发于吉林省长白山山区、黑龙江小新安岭山区和内蒙古大兴安岭山区，在新疆维吾尔自治区的阿尔泰山脉、云南、西藏偶有报道。全沟硬蜱是中国森林脑炎的主要媒介，并能传播Q热和北亚蜱传立克次体病。

1 发病机制和病理学

通过蜱虫的叮咬，TBEV病毒进入人体，其他的传播方式包括食用未被煮熟的牛奶和奶制品。病毒首先在叮咬处与Langerhans细胞结合，并在淋巴结、胸腺、脾脏的T细胞、B细胞和巨噬细胞上复制，干扰淋巴细胞功能。TBEV在巨噬细胞上复制激发氧的代谢、增加氧化蛋白二硫化物还原酶（NADPH）复合体，线粒体酶分泌脱氢酶、琥珀酸盐脱氢酶、细胞色素氧化酶的活性[2]，一旦病毒侵犯血管内皮细胞，通过毛细血管内皮细胞间隙就可以通过血脑屏障进入脑组织，并在中枢神经系统大量复制[3]。

通过尸检结果发现，TBE导致人类和猿类的大脑和脊髓病理结果相似[4]。在大脑和脑脊膜发现淋巴细胞和白细胞渗出，脑组织充血、水肿。在神经系统可见广泛微观结构改变。神经损害突出在灰质，表现为血管周围淋巴细胞渗出、神经胶质细胞、坏死神经细胞，嗜神经细胞作用堆积。特别在大脑的Purkinje细胞和脊髓前脚细胞更容易被侵犯，在间脑和中脑也能发现淋巴细胞渗出。大脑皮层常常侵犯中央前回，导致锥体束细胞变性和坏死、淋巴细胞聚集、病灶表面神经胶质细胞增殖。

2 临床特点

男性发病多于女性，1/3病人否认蜱虫咬伤史，感染TBEV有1/3发病，潜伏期4～28 d，平均7～10 d。潜伏期与疾病的严重性无关，2/3的前驱期存在一个双病程，开始表现为疲劳、头痛、乏力、颈部疼痛、高热、呕吐的流感样症状，很少表现脑膜脑炎的症状。20%～30%的病人，随后存在2～10 d无症状的间期。在疾病的第二阶段，通常体温高于第一阶段1～2 ℃，临床表现表现脑膜炎（50%）、脑膜脑炎（40%）、脑脊膜脑脊髓炎（10%）、脊髓炎、神经根炎[5]。TBE表现的神经系统体征，是由于病毒与中枢神经系统特定部位存在特定的亲和力。

脑炎特点是伴有意识障碍，可以表现为嗜睡、昏睡、少见昏迷。其他症状包括多动、肢体过度运动、舞蹈杨动作、肌肉强直、手指舌尖震颤、言语不清、惊厥、眩晕。当颅神经受到侵犯时，常常影响视力、表情肌和咽部肌肉，部分病人快速出现谵妄状态和精神症状。最常见的典型症状是共济失调，通过治疗脑膜脑炎平均住院15 d，ICU平均住院7 d。

脑脊膜炎是疾病的最严重的表现，出现上肢、背部、下肢剧烈疼痛，疼痛可发生在轻瘫之前，上肢重于下肢，近端重于远端。脊髓炎很少为单独出现[6]。部分出现脑干脑炎，侵犯颅神经核脊髓运动神经导致颈部和肢体远端弛缓性瘫痪，而无感觉障碍[7]。如影响到延髓和脑干中央部可能导致严重的后果，出现呼吸衰竭，一般在出现神经系统症状后5～10 d死亡，通过治疗脑脊膜炎平均住院70 d，ICU治疗需要30 d。

TBE很少影响到自主神经系统[8]。如果同时伴有莱姆病螺旋体感染，可能导致更严重的后果[9]。

3 诊断

3.1 血液检查

在疾病的第一阶段，10%～20%的病人可以发现中性粒细胞减少、血小板减少、转氨酶增高。第二阶段血常规检查75%白细胞计数增高、80%的病人C反应蛋白增高，90%的病人血沉增快[10]，但异常的指标不能确诊森林脑炎，同样不能表明森林脑炎正在进展。血液中可能存在轻度低钠血症，60岁以上的低钠血症更明显[11]。

3.2 血清学检查

经常使用ELISA方法，检测血清中发现IgM和IgG免疫球蛋白，该检验方法与虫媒病毒有交叉反应，所以特异性不高。如果使用该实验室检测方法，应该避免假阳性。如患者存在疫苗接种史，产生抵抗TBE免疫能力，在对蜱叮咬后，发现特血清中异性抗体不能证明近期感染TBEV。最近报道，证明了森林脑炎病毒在脑脊液特异性抗体在硬膜内合成，可能从新考虑疾病的病因学。PCR技术可以检测早期患者血清或CSF中的病毒RNA，敏感性和特异性均高，但在第二阶段使用该技术证明无效[12]。

3.3 脑脊液

脑膜脑炎通常糖和氯在正常水平，脑脊液蛋白和细胞轻度增多。在疾病的早期，脑脊液白细胞数可达到1000 mm3，主要是中性粒细胞，主要是单核细胞可能误认为细菌性脑膜炎。在回顾分析感染TBE的100例病例中，脑脊液的平均蛋白水平0.8 g/L，1/4的患者存在鞘内合成IgG和1/2的患者存在鞘内合成IgM，在发病后两周，所有的病人脑脊液鞘内合成TBEV产生特殊IgG和IgM抗体。

3.4 影像学变化

森林脑炎导致大脑损害在核磁共振中很少见，在对森林脑炎回顾分析中，102例病例中仅有18例影像学发现异常，部位主要发生在丘脑，而小脑、尾状核、基底节少见。个别病例证实出现在脊髓和神经根[13]。

4 治疗

到目前为止，森林脑炎没有有效的治疗方法[14]。对症治疗是主要的治疗方法，包括维持水及电解质平衡，充足的热量摄入，使用解热镇痛药物，必要的时候使用抗惊厥药物，肢体的康复治疗是必要的减轻肌肉萎缩的方法。对比住院对症治疗，使用激素治疗可能导致住院时间延长。同样没有临床研究证实抗病毒药物治疗有效。最近Ru zek等主张使用高剂量的免疫球蛋白治疗森林脑炎[15]。另一些专家主张使用抗氧化剂诸如cytoflavin、emoxypine、panavir治疗森林脑炎[16]。再最近一项的研究中，Achazi等通过小干扰RNA（siRNA）来抑制森林脑炎病毒的复制[17]。

接种疫苗能有效阻止森林脑炎，接种疫苗的结果可能减少致残率和死亡率[18]，对于生活在森林脑炎的高发地区，建议注射森林脑炎疫苗。接种疫苗产生的免疫力与年龄相关，儿童产生的免疫反应力明显高于成人和老年人，可能随着年龄增大，减少了抗体的产生[19]。

5 预后

几个回顾性研究发现，森林脑炎病程凶险，有高致残率。通过感染森林脑炎的患者死后尸检报告发现，持续严重的瘫痪与严重的感染导致大量的神经细胞损害相关[20]。欧亚大陆总体死亡率（15%～20%），死亡率与疾病的严重程度和年龄相关。

森林脑炎病毒导致的脑炎预后差，有35%～38%长期致残率，长期影响患者的生活质量。典型的后遗症表现为注意力不集中、记忆力差、情绪不稳定、视疲劳，其他常见症状是头痛、言语障碍、耳鸣、四肢震颤、背痛、平衡障碍，并逐渐出现共济失调、震颤、感觉迟钝、记忆力不集中。

脊髓炎常同时伴有脑干脑炎，因此预后差，一个长达10年回顾性分析，入组标准为感染TEVB的导致的脑脊髓炎的患者，共有57例患者入组，其中17例导致的呼吸衰竭患者死亡，11例（19%）患者在1～10年治愈，不留明显后遗症，29例（51%）出现各种各样的后遗症，临床表现和预后相关，死亡的患者临床表现重于幸存者的临床表现，临床表现轻的可以再5年内恢复。而需要机械通气维持呼吸和后组脑神经受损的患者与预后差明显相关。

总之，TBE是最重要的中枢神经感染性疾病之一，TBEV主要通过蜱的叮咬传染，潜伏期一般7～10 d，2/3的患者存在前驱期，50%表现为脑膜炎、40%表现为脑膜脑炎，10%表现为脑脊髓炎。TBE的严重程度与年龄相关，在儿童和青少年中，脑膜炎是本病的主要形式，对TBE无特殊治疗方法，但可以通过主动接种疫苗预防森林脑炎。40%～50%患有森林脑炎的患者长期预后差，后遗症持续数月至数年，主要后遗症表现为轻瘫、共济失调、步态异常。