肺癌精准医疗靶点筛查的现状与趋势△

2020-12-24沙娅玛哈提迪娜艾尼瓦尔肖蕾包永星伊利亚尔夏合丁

癌症进展 2020年4期

沙娅·玛哈提，迪娜·艾尼瓦尔，肖蕾，包永星，伊利亚尔·夏合丁

新疆医科大学第一临床医学院，乌鲁木齐 830011

肺癌是全球常见的恶性肿瘤，2018年全球肿瘤统计结果显示，全球新增恶性肿瘤约1819万例，病死960万例，其中肺癌发病率为11.6%，病死率为18.4%，均居于首位[1]。80%的肺癌患者的5年生存率仅为14%，虽然肺癌综合诊疗模式在一定范围内提高了整体诊疗水准，但其疗效仍不尽如人意[2]。肺癌细胞侵袭转移的生物学特性意味着外科局部手术治疗、放射治疗和全身化疗对肿瘤细胞的无选择性，在杀灭肿瘤细胞的同时，也可杀伤人体正常细胞。因此，突破传统治疗模式，探索更为精准的个体化治疗方案，进一步提高肺癌诊疗水准成为必然趋势。

随着对肺癌全基因组的不断了解，多个可用于治疗的特异性靶位点相继问世，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），ROS1，c-met等驱动基因，且有多种靶向治疗药物已被批准用于临床或正在进行临床试验，肺癌的诊疗已经进入精准时代[3]。本文对肺癌的精准医疗模式进行总结，并对未来可能的治疗方向提出设想，进一步探讨该领域可能的发展方向。

1 肺癌精准医疗的靶点

EGFR通路抑制剂为肺癌精准医疗开辟了新道路，是首个被发现的肺癌驱动基因，约85%的EGFR突变位点位于开放阅读框第21号外显子的L588R位点及第19号外显子的E746_A750位点，亚裔晚期肺腺癌患者中EGFR突变率较高，可达54%，而于非亚裔地区仅17%的患者存在EGFR突变[4]。IPASS研究结果显示，吉非替尼一线治疗EGFR突变肺癌患者的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）明显长于化疗组患者，PFS可延长7～13个月[5]，该结论在后续大量临床研究均得到验证，因此，指南明确推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可作为EGFR突变的晚期肺腺癌患者的首选治疗方案。目前，耐药一直是靶向治疗的瓶颈，一线EGFR-TKI治疗一般于1年内发生耐药，其中40%～60%患者由T790M外显子突变导致。奥希替尼为耐药肺癌患者带来了新希望，Sheng等[6]比较奥希替尼和含铂两药方案治疗EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSLCL）患者的疗效及安全性，结果显示奥希替尼组患者的客观缓解率和PFS均明显优于传统化疗组患者。FLAURA研究结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS明显长于一代EGFR-TKI药物，使之成为一线治疗EGFR19Del/21 L858R突变阳性患者的首选药物[7]。同时，ARCHER-1050试验结果显示，与吉非替尼组患者比较，达克替尼组患者的PFS延长了5.5个月，使二代EGFR-TKI药物达克替尼成为一线治疗EGFR19Del/21 L858R突变的另一可选药物[8]。相关研究显示，与一代EGFR-TKI及化疗比较，奥希替尼可更好的穿透血脑屏障，从而更好的控制脑转移灶[9]。

奥希替尼耐药后应怎样调整后续方案呢？奥希替尼耐药发生与竞争性耐药性机制与旁路活化途径相关，T790M缺失、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、c-met扩增及 C797S、L798I、L792、L718、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）Ⅴ600E位点突变等均可引起耐药[10]。Niederst和Engelman[11]相关研究显示，若C797S突变与T790M突变处于不同的等位基因，联合使用一代及三代EGFR-TKI可取的良好的临床获益，若两者处于相同的等位基因，则无疗效获益。新研发的第四代EGFR-TKI药物——EAl045，是一种EGFR变构抑制剂，在一项小鼠模型实验中，联合使用EAl045和西妥昔单抗，可使L858R、T790M及C797S位点突变阳性的小鼠体内肿块明显缩小[12]，此结果为后续治疗提供了新的思路。研究显示，因c-met扩增所致的奥希替尼耐药患者约占30%，后续使用克唑替尼联合EGFR-TKI获得了良好的临床获益[13]。近年来，靶向药物用于术后辅助治疗再度掀起热潮，SELECT研究及ADJUⅤANT研究将靶向药物作为EGFR突变的可切除肺癌患者的术后辅助治疗方案，结果显示，术后辅助靶向治疗患者的无复发生存期明显长于标准化疗组患者[14]，但尚未得到这两项研究的总生存期（overall survival，OS），若OS也可获益，则可进一步推动靶向术后辅助治疗的方向发展。

ALK突变通常与EGFR基因相斥，极少双驱动基因共存。2017年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布的研究对比了克唑替尼与培美曲塞治疗肺癌的临床疗效，价格显示，靶向治疗可明显提高患者疾病缓解率，治疗开始时使用克唑替尼可使客观缓解率高达74%，即使在一线化疗治疗失败后，克唑替尼的客观缓解率也超过60%，PFS达7～9个月[15]。表明在肺癌治疗过程中，明确驱动基因，针对驱动基因使用靶向药物是肺癌治疗的必选方向。朱礼阳和于忠和[16]研究显示，二代ALK-TKI药物艾乐替尼一线治疗NSCLC患者的PFS达25个月（比克唑替尼延长近一倍），缓解率为76%，表明艾乐替尼用于晚期ALK突变阳性的NSCLC明显优于克唑替尼，且艾乐替尼具有绝对的中枢控制优势，接受克唑替尼治疗的患者发生脑转移后可直接应用艾乐替尼治疗。相关研究进一步发现，第三代ALKTKI药物——劳拉替尼，作为一线及二线药物治疗ALK突变阳性的NSCLC患者的客观缓解率分别高达90%和69%，对使用多种TKI联合化疗的后线治疗，其客观缓解率依旧可达39%[17]，表明劳拉替尼可以作为ALK耐药患者的最终选择。

ROS1融合基因最初在多形性胶质母细胞瘤中以FIG-ROS1易位的形式被发现，随后发现其在胆管细胞癌、卵巢癌、胃癌及肺癌中均有表达[18]。研究发现，SLX34A2-ROS1、CD74-ROS1、TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、FIG-ROS1、KDELR2-ROS1及CDCD6-ROS1等9种ROS1不同形式的融合基因在肺癌的增殖转移中有重要作用，其中CD74-ROS1最为常见[19]。虽然ROS1融合基因在肺癌中的检出率极低，但在EGFR及ALK表达阴性的肺腺癌患者中，其检出率可达11%[20]。美国综合肿瘤网络中心（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提示，对于ROS1融合基因突变阳性患者可用克唑替尼治疗，然而相关报道提示，使用克唑替尼的NSCLC患者短期内可出现疾病进展，经对比后发现ROS1互补DNA（complementary DNA，cDNA）中第6094核苷酸发生突变，此时使用色瑞替尼仍可对发生突变的ROS1阳性肺癌患者有较好的治疗效果，表明色瑞替尼可能会更好的与ROS1作用靶点相结合，阻断ALK通路活性[21-23]。

Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）基因是大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）家族成员，在肺腺癌患者中突变率高达20%～25%，在肺鳞状细胞癌中的突变率约为4%，其发生突变的位点多变，靶向药物研发存在困难[24]。KRAS基因突变表明较差的化疗及放疗效果，且患者的生存期更短。由于药物研发困难，因此，KRAS的下游基因BRAF成为研究热点。BRAF基因是丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信号通路关键分子，属于KRAS下游基因，可调控肿瘤细胞的生长与凋亡。在肺腺癌患者中BRAF的突变率约为1%～3%，且女性吸烟者最为明显，通常与KRAS、EGFR互斥[25]。目前，索拉非尼是第一代BRAF基因抑制剂，但临床实验表明单药治疗效果有限。近期关于曲美替尼治疗BRAF的临床实验正在进行中，效果仍需不断观察。

2 肺癌精准医疗的现状

在肺癌的精准医疗中，分子诊断先行，EGFR、ALK均已被国际指南列入必须检测的项目，同时近年来新的热点分子程序性死亡受体1（programmed cell death1，PDCD1，也称 PD-1）、程序性死亡受体配体 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）成为新的抗肿瘤活性焦点分子，再度掀起抗肿瘤治疗的革命。PD-1表达于成熟T细胞膜，与肿瘤细胞的PD-L1结合，具有抑制T细胞活性，降低T细胞抗肿瘤作用。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻止PD-1与PD-L1的结合，解除T细胞受抑制状态，从而恢复T细胞活性，杀灭肿瘤细胞[26]。数据显示，NSCLC患者中PD-L1阳性表达率高达66%[27]。研究显示，派姆单抗（PD-1单抗）联合化疗（联合组）一线治疗肺癌患者的ORR高达47.6%，高于单纯化疗患者的ORR为18.9%，联合组患者的中位PFS也延长了近1倍，因此，派姆单抗联合培美曲赛一线治疗非鳞状NSCLC患者（EGFR及ALK阴性），且无需考虑PD-L1表达情况，此研究成功打响了免疫与化疗联合治疗肺癌的第一枪[28]。随后KEYNOTE024及CHECKMATE026的研究结果均表明，PD-1阳性表达率高的患者的肿瘤缓解率高[29]。近年来，放疗联合免疫治疗备受瞩目，放疗可使肿瘤细胞的PD-L1及T细胞的PD-1表达上调，PACIFIC研究结果显示，同步放化疗后联合德瓦鲁单抗（PD-L1抑制剂）维持治疗局部晚期（Ⅲ期）NSCLC患者接受组患者的PFS为17.2个月，明显长于不联合免疫治疗组患者的5.6个月），该研究将继续报告第2个主要终点OS的结果，表明接受放化疗联合免疫治疗的Ⅲ期肺癌患者临床获益明显[30]。目前关于PD-1/PD-L1检查点抑制剂的应用效果多基于临床实验，大规模、多中心的临床实验正在进行中[31]。

其他免疫治疗方案，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4），主要作用于T细胞活化早期，与抗CTLA-4结合后，可抑制其介导的免疫抑制，使T细胞持续活化，从而发挥抗肿瘤效应，CTLA-4抑制剂是最早的免疫检查点抑制剂，应用于临床中具有代表性的药物为伊匹单抗及曲美力单抗[32]。细胞因子治疗也是免疫治疗的一种，目前白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）活化T细胞杀伤肿瘤的研究正处于Ⅱ期临床实验中，更多更深入的有关细胞因子的治疗将进一步推进此领域的发展。

3 创新研究引领肺癌未来治疗方向

从精准医疗的提出至今，中国和许多其他国家一样，逐渐在临床研究和药物研发方面取得了重大进展，且中国的研究也为全球精准医疗的持续发展做出了重要贡献，根据亚洲人种的特殊性进行实验，填补了人种空白，合成新的具有良好相关的靶向制剂，并将其应用于临床。

在免疫治疗方面，目前正在开展的多中心、国际的PD-1/PD-L1抑制剂研究，研究表明，多西他赛二线治疗已经被PD-1单抗超越，免疫治疗的出现与逐渐发展，也为肿瘤患者带来了更多选择[33]。免疫单药治疗、免疫治疗联合放化疗、免疫治疗联合抗血管生成靶向药物等均获得了满意的临床获益，但免疫治疗仍有许多关键点需要攻克，如免疫治疗联合化疗是否需要进行人群选择，二者联合时如何选择化疗及免疫药物，分子标志物表达于肿瘤细胞膜还是淋巴细胞膜，PD-1与抗血管生成药物相互结合提高临床疗效尚缺乏大量临床数据验证等。此外，肿瘤细胞膜上的分子靶点很多，仍需要更多的靶向药物研发。

对于没有驱动基因表达的肺癌患者，目前仍主要以化疗作为主要的治疗方法，更为有效的治疗方法仍需不断探索。抗血管生成药物是目前用于没有驱动基因突变的NSCLC的主要治疗方式，既往临床研究已经证实了贝伐珠单抗联合铂类一线治疗NSCLC的疗效。一项EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变肺癌患者的临床研究结果显示，其PFS得到延长，但尚未得到总生存期获益的相关证据[34]。抗血管生成药物与化疗药物不同，无明显的治疗周期上限，可反复使用，且三四线药物治疗后仍需要抗血管生成。目前，国内一项阿帕替尼治疗EGFR阴性的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究始于2015年，有望在短期内得到回馈[35]。