EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展△

王小艳，汪睿

安徽省胸科医院肿瘤二科，合肥 230022

肺癌是全球癌症患者死亡的主要原因，中国肺癌每年新发病例约78.1万，每年死亡病例约62.6万，发病率和病死率均居所有恶性肿瘤的第一位[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，其中大部分患者确诊时已属于晚期，以全身治疗为主。靶向治疗对驱动基因阳性的患者效率高、耐受性好，并能使病情在短时间内缓解，是肺癌领域研究的热点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是目前肺癌最常见、研究最透彻的靶点，历经十余年，针对EGFR突变的靶向治疗显著改善了晚期NSCLC的生存，逐渐改变肺癌的一线标准治疗模式。本文对EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗进展作综述。

1 EGFR概况

EGFR也称作HER1、ERBB1，与ERBB2、ERBB3、ERBB4同属于酪氨酸激酶ERBB受体家族。EGFR蛋白包括3个功能区域，分别为胞外区、胞内区和C末端调节区，EGFR突变主要发生于胞内区的18、19、20、21号4个外显子，突变类型达数十种。最常见突变为19外显子的746～752位密码子缺失（19del）和21号外显子的858位亮氨酸突变为精氨酸（L858R），上述两种突变约占所有突变的90%；罕见突变有G719X、S768I、L861Q点突变或复合突变、T790M及其复合突变、20外显子插入突变等[2]。EGFR基因突变与地域、种族、性别、吸烟和病理类型显著相关，亚裔人群尤其是东亚地区、女性、非吸烟和肺腺癌患者的EGFR突变率较高[3]。

2 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过阻止三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）与EGFR胞内区的催化位点结合，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断EGFR的转导通路，发挥抗肿瘤作用。不同的TKI药物与EGFR结合方式不同。一代EGFR-TKI可逆性与EGFR胞内区结合，形成的复合物在一定条件下可以分解，分解出来的EGFR重新磷酸化并具有活性。二代和三代EGFR-TKI均是以牢固的共价键不可逆性结合EGFR，但二代TKI不仅抑制EGFR，并且能抑制ERBB家族的其他受体，为多靶点抑制剂；三代TKI特异性结合耐药位点T790M和常见的敏感突变位点，具有更高的选择性。

3 EGFR-TKI 单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC

3.1 一代EGFR-TKI

一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。Ⅲ期随机临床试验IPASS研究首次证实了EGFR突变是EGFR-TKI疗效的重要预后因子。在261例EGFR突变阳性的患者亚组中，接受吉非替尼治疗的患者无进展生存期（progression free survival，PFS）明显长于接受卡铂-紫杉醇治疗的患者，进展或死亡风险比降低52%（HR=0.48，95% CI=0.30～0.64，P＜0.01），而在EGFR突变阴性的176例患者亚组中，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者PFS更长（HR=2.85，95% CI=2.05～3.98，P＜0.01）[4]。OPTIMAL[5]和EURTAC[6]研究对比厄洛替尼与吉西他滨联合卡铂方案，CONⅤINCE[7]研究对比埃克替尼与培美曲塞联合卡铂后续培美曲塞维持方案，以及多项Ⅲ期随机对照研究都证实：一代EGFR-TKI在EGFR突变患者中疗效优于标准的含铂双药化疗，客观缓解率（objective response rate，ORR）为58%～83%，中位PFS可达8～13个月，不良反应明显少于化疗，即EGFR-TKI在PFS、生活质量及耐受性方面都具有显著性优势。因此，一代EGFR-TKI已被各类临床指南推荐为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线首选治疗方案。

BRAIN研究以EGFR突变、至少伴有3个脑转移灶的NSCLC患者为研究对象，评估埃克替尼对颅内病灶的疗效。接受埃克替尼治疗的患者中位PFS为10.0个月，而全脑照射加同时或序贯化疗的患者PFS为4.8个月，埃克替尼组患者颅内进展或死亡风险降低44%，3级以上不良反应发生率明显降低（8%vs38%），提示与全脑放疗相比，埃克替尼为EGFR突变伴多发脑转移NSCLC患者一线治疗的更优选择[8]。

3种一代EGFR-TKI药物的疗效和不良反应是否存在差异？ICOGEN研究证实在EGFR突变阳性和突变未知的进展期NSCLC患者的二线治疗中，埃克替尼疗效不劣于吉非替尼，并且药物相关不良事件，尤其是腹泻发生率更低[9]。Ⅲ期临床随机试验证实吉非替尼和厄洛替尼对EGFR突变的患者中位PFS无差异[10]。Meta分析显示，厄洛替尼发生3级以上皮疹、腹泻、恶心呕吐的概率均高于吉非替尼，而吉非替尼3级以上肝功能损害的发生率高于厄洛替尼[11]。

3.2 二代EGFR-TKI

二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达克替尼。LUX-LUNG是阿法替尼在晚期NSCLC患者中治疗的一系列研究。LUX-LUNG6研究比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂方案一线治疗进展期肺腺癌的疗效，结果显示阿法替尼不仅改善患者PFS，还可明显延长19del患者的总生存期（overall survival，OS）；阿法替尼对EGFR19del的疗效优于L858R，并对于EGFR罕见突变（如L861Q、G719X、S768I）的患者也有疗效[12]。Schuler等[13]对LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6两项研究中伴有脑转移患者再进行亚组分析，结果显示，阿法替尼比化疗显著延长了EGFR突变伴脑转移NSCLC患者的PFS。LUXLUNG 7研究显示阿法替尼相比较吉非替尼，PFS仅有1个月的优势（11.9个月vs10.9个月），OS也无明显改善[14]。因此，阿法替尼较化疗可改善OS，而与一代EGFR-TKI的优劣未见充分证据。阿法替尼作为二代TKI对EGFR的抑制更为广泛，甚至包括部分野生型EGFR，从而导致其皮疹、黏膜炎等不良反应发生率更高，经常需要通过调整剂量降低药物不良反应。

达克替尼是刚刚完成Ⅲ期临床试验的二代EGFR-TKI。2018年最新公布的ARCHER1050研究，头对头比较达克替尼和吉非替尼作为一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效，达克替尼组不仅PFS延长5.5个月（14.7个月vs9.2个月），OS也延长7.3个月（34.1个月vs26.8个月）[15]。因此，在最新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，达克替尼已被列为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择。

3.3 三代EGFR-TKI

一代或二代EGFR-TKI治疗8～14个月后不可避免地出现耐药，其中50%耐药机制为EGFR20外显子790位苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M）[16]。第三代EGFR-TKI特异性作用于EGFR的T790M及其他常见敏感突变的位点，而对野生型EGFR无明显抑制，因此药物不良反应显著低于一代或二代EGFR-TKI。奥希替尼是首个获批上市的第三代EGFR-TKI。

AURA3研究证实一线EGFR-TKI治疗进展后T790M突变的晚期肺癌患者，二线分别采用奥希替尼和培美曲塞联合铂类的化疗，奥希替尼组与化疗组PFS分别为10.1个月和4.4个月，中位缓解时间分别为9.7个月和4.1个月，奥希替尼组ORR明显升高（71%vs31%），3级以上不良反应发生率明显降低（24%vs47%）[17]。因此，奥希替尼最初被批准用于一代或二代EGFR-TKI治疗后T790M突变晚期NSCLC。2017年的FLAURA研究明确了奥希替尼对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的显著疗效。该研究对比奥希替尼和一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）初治的EGFR突变NSCLC患者，两组PFS分别为18.9个月和10.2个月。奥希替尼组3级及以上不良反应发生率低于一代EGFR-TKI药物（34%vs45%）[18]。基于此项研究，最新的2018年NCCN指南将奥希替尼纳入EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

Ⅰ期临床试验BLOOM研究为三代EGFR-TKI在颅内的活性提供进一步证据，该研究入组的67例EGFR突变NSCLC伴颅内和脑膜转移患者，经三代EGFR-TKI治疗2年疾病控制率达34%[19]。AURA3研究的亚组分析提示，奥希替尼在脑转移组的PFS较化疗组也有明显改善（8.5个月vs4.2个月）。FLAURA研究显示，奥希替尼和一代EGFRTKI一线治疗脑转移亚组的PFS分别为15.2个月和9.6个月[18]。因此，三代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力也强于一代EGFR-TKI和化疗，三代EGFRTKI是目前对于EGFR突变脑转移NSCLC患者最佳的药物选择。

4 EGFR-TKI 联合其他治疗

三代EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC可获得将近19个月的中位PFS，明显改善了晚期NSCLC的远期生存，但仍然会产生获得性耐药。为进一步延迟患者的耐药时间，提高疗效，关于EGFR-TKI联合化疗、抗血管治疗、放疗或免疫治疗的研究已陆续开展。

4.1 EGFR-TKI联合化疗

恶性肿瘤异质性强，EGFR突变的肺癌中可能存在EGFR野生型肿瘤细胞，对于EGFR野生型部分可通过化疗抑制。因此EGFR-TKI与化疗联合在理论上可以比单纯EGFR-TKI治疗获得更好的疗效。JMIT研究选择吉非替尼联合培美曲塞对比吉非替尼单药在EGFR突变人群中的疗效，联合组的PFS为15.8个月，比吉非替尼单药组延长5个月[20]，不良反应无明显增加。日本一项小规模Ⅱ期临床NEJ005研究，比较同时与序贯吉非替尼/含铂两药化疗一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC，同时组OS为41.9个月，序贯组PFS为30.7个月，其中19del患者的OS（45.3个月vs33.3个月）相对更好（L858R分别为31.4和28.9个月），两组的血液学毒性均为可逆性，所有患者间质性肺炎发生率为5%[21]。该项研究的扩大版——Ⅲ期NEJ009研究正在开展，进一步拉开了靶向同步化疗和单靶向治疗的生存差距（52.2个月vs33.8个月）[22]。说明对于体能状态好的EGFR突变晚期NSCLC患者，EGFRTKI联合化疗可作为一线治疗的选择。

4.2 EGFR-TKI联合抗血管生成药物

新生血管的形成是肿瘤赖以生存和转移的基础，抗血管生成治疗与化疗联合治疗已获得明显疗效，并成为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗方案。JO25567研究是首个评估EGFR-TKI联合抗血管生成药物一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究。该研究显示在Ⅲ～Ⅳ期的EGFR突变非鳞状细胞NSCLCL患者中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组（EB）77例，厄洛替尼组（E）75例，EB组患者PFS明显延长（16.0个月vs9.7个月），EB组3级以上不良反应发生率高达90.7%，而E组为53.2%，EB组主要为高血压、蛋白尿、出血，经药物治疗均可控制[23]。2018年ASCO报道该研究的随访结果，EB组患者的5年生存率为41%，E组为35%。64例（85.3%）EB组患者和65例（84.4%）E组患者接受了后续治疗，中位OS分别为47.0个月和47.4个月，PFS的显著差异并未直接转化为OS的差异。JO25567的样本量小，更大样本的Ⅲ期临床研究NEJ026的中期分析显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS获益情况与JO25567一致，EB组112例患者中位PFS为16.9个月，E组114例患者中位PFS为13.3个月（P=0.016），OS尚未达终点[24]，EB组最常见的严重不良反应是4级中性粒细胞减少（2%）和4级肝功能不全（1%），未发生与治疗有关的死亡。

4.3 EGFR-TKI联合放疗

在EGFR突变的NSCLC中，脑转移的发生率高达50%左右。苏鹏程等[25]研究治疗脑转移的NSLCL患者，接受EGFR-TKI联合全脑放疗和单药EGFR-TKI治疗有效率分别为79%和37%，中位PFS分别为23.7、8.3个月。因此，对于EGFR突变脑转移NSCLC患者，单独采用EGFR-TKI治疗并未达到最佳疗效，联合脑部的局部处理可能获得更长的PFS。Magnuson等[26]通过回顾性研究分析，将351例初治的EGFR突变伴脑转移NSCLC患者按不同治疗模式分为3组，分别比较先行脑转移瘤立体定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）放疗再EGFR-TKI治疗、先行全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）再 EGFR-TKI治疗、先EGFR-TKI治疗再放疗（SRS或WRBT）的疗效。3组患者的PFS分别为23、24、17个月，OS分别为46、30、25个月。SRS联合EGFR-TKI治疗对EGFR突变脑转移NSCLC患者疗效最优，颅神经损伤最小。

4.4 EGFR-TKI联合免疫治疗

近年来，肺癌的免疫治疗发展迅速，尤其是针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）途径的免疫检查点抑制剂在肺癌的二线甚至一线治疗中发挥显著而又持久的疗效。但来自Keynote-010[27]和CheckMate057[28]的免疫治疗研究的亚组分析均显示，抗PD-1/PD-L1治疗在EGFR突变患者中无显著获益。回顾性研究发现EGFR野生型患者PD-1抗体的有效率为23.3%，而EGFR突变型患者有效率仅为3.6%[29]。这可能与EGFR突变型患者的肿瘤突变负荷较低有关。但也有研究显示EGFR突变的NSCLC比野生型EGFR的NSCLC表达更高的PD-L1。吉非替尼可通过EGFR突变NSCLC中的核因子κB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）抑制PD-L1表达[30]。这些发现阐明了EGFR-TKI的新型抗肿瘤机制，为EGFR突变型NSCLC患者提供靶向治疗和免疫治疗联合策略的可能性。

5 小结

EGFR突变晚期NSCLC是一类特殊分子病理类型的肺癌亚型，在东亚人群中占比最高。EGFRTKI单药是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的首选；EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗进一步延长患者的耐药时间和生存时间，不良反应增加，但严重不良事件少；免疫检测点抑制剂对EGFR突变NSCLC的疗效无改善，且和EGFR-TKI存在叠加不良反应，目前尚无一线联合治疗依据；对于伴有脑转移的EGFR突变NSCLC，EGFR-TKI联合脑部放疗可提高疗效，但二者联合的最佳模式仍需探讨。总之，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗模式日益增多，临床实践中需根据患者的临床特征及药效经济学实施个体化选择。