免疫治疗已经成为肺癌治疗的亮点——癌症免疫治疗问答

□林丽 王雨萌 张翠翠 阎昭 陈鹏

关于PD-1以及PD-L1抗体，2017年9月至2018年9月期间又新开展748项临床试验，未来该类治疗将成为多数患者可能收益的治疗手段。

1.什么是免疫治疗？

正常情况下，免疫系统可以发挥警察的作用，监视、识别并清除机体内的恶性肿瘤细胞，但肿瘤细胞也能够采用不同策略伪装自己，并抑制破坏人体的免疫系统，在体内长期潜伏、存活、生长繁殖，肿瘤细胞的这种特征被称为免疫逃逸。

肿瘤免疫治疗就是组织训练一支警察部队，启动机体正常的抗肿瘤免疫反应，控制与清除肿瘤。警察有不同的警种分工，免疫治疗也有不同的方法，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、淋巴瘤、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中显示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被权威的《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。从治疗手段上来说，免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后的第4种抗肿瘤治疗技术。传统的手术、放疗、化疗在肿瘤治疗方面已经接近治疗效果的天花板。2018年，两名免疫疗法先驱James Allison教授和Tasuku Honjo教授获诺贝尔生理学或医学奖，大大提高了免疫治疗在抗肿瘤整体治疗中的地位，使肿瘤内科治疗进入了“柳暗花明又一村”的佳境。

以肺癌为例，近年来NSCLC治疗进展主要体现以下两个方面：一是将有明确驱动基因患者带入了个体化精准治疗时代。EGFR、ALK、ROS⁃1、C⁃MET等驱动基因突变/融合相应靶点的小分子抑制剂已成为这类患者的首选一线治疗。二是对无明确驱动基因患者而言，免疫检查点抑制剂的免疫治疗以及化疗与免疫检查点抑制剂的联合治疗已成为标准一线治疗方案。2018年，免疫治疗已使某些类型的晚期NSCLC患者5年生存率提高到16%，使肺癌摆脱致“绝症”的坏名声，成为和高血压、糖尿病类似的慢性病。应该说，这是继分子靶向治疗后的又一革命性改变。

2.免疫治疗的原理是什么？

我们的身体每时每刻都面临着“内忧外患”。在解决“内忧”方面，尤其是清除癌细胞方面，免疫T细胞是主要“警力”，T细胞就像巡警，一旦发现异常，立即采取行动，将“隐患”消灭在萌芽状态。这种功能是通过亿万年的进化而来，在细胞这个“社会”之间已经形成一种默契，“变坏的细胞”总会难免露出马脚，释放出一些异常信号。训练有素的T细胞则能及时发现并阅读这些信号，启动清除异常细胞的程序，这种进化机制保证了机体的正常运行。

这些“训练有素”的T细胞，接受了很好的加速和刹车两种“驾驶训练”。受到两类信号调控时可以有张有弛向癌细胞发动攻击：一类是正向调节的协同刺激信号，另一类是负向调节的协同抑制信号。协同刺激信号可以使T细胞活化，使其发挥正常的免疫功能。而负向调节的协同抑制信号，则可阻断T细胞的活化，从而抑制T细胞的功能，这就是机体免疫调控的重要机制。现已鉴定出的T细胞表面的协同刺激分子有CD27、OX40（又叫CD134）、CD28等，协同抑制分子有CTLA-4、PD-1、LAG-3、Tim-3等。当T细胞表面的这些蛋白分子与相应的配体结合后，便会产生相应刺激或抑制信号，从而调控T细胞的功能。这就好比汽车有油门和刹车一样。要想让免疫系统跑起来，不但要踩油门，还要松开刹车才行。癌细胞可以通过表达相应的负向调节蛋白，如PD-L1/PD-L2，结合T细胞表面的协同抑制蛋白分子PD-1，使T细胞无法活化，从而产生“刹车”。如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车后汽车行进更快”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应、提高免疫治疗效果，因此免疫检查点抑制剂的免疫治疗作用机制也被俗称为“刹车理论”。第一个重要的刹车系统是CTLA-4蛋白质。第二个重要的刹车系统是PD-1和PD-L1。随着CTLA-4以及PD-1的功能被揭示，免疫治疗的新思路就此打开，相应的临床实验也逐步开展。抑制刹车机制以激活T细胞的免疫疗法，展现了前所未有的治疗潜力。

3.晚期肺癌的最新型主动性免疫治疗——PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂是什么？

目前在临床为大家所熟知的PD-1，即抗程序性死亡蛋白1抗体，是目前研究最多、发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，是表达于活化的T细胞、B细胞及髓系细胞表面的一种球蛋白。其有两个配体：PD-L1和PD-L2。PD-L1在肿瘤组织高表达，PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能。PD-1/PD-L1抑制剂能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）起作用于免疫反应的启动阶段，表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4的激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。抗CTLA-4的特异性单克隆抗体通过阻断CTLA-4、恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能。

4.如何预测PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂的疗效？

目前预测PD-1抑制剂疗效的生物标志物并不像靶向治疗的生物标志物那么明确，并且在不同瘤种中也略有不同，在临床实践当中显示出一定作用，但也有缺陷。总的来说包括以下几种：

①PD-L1表达

PD-L1是目前指南推荐的免疫治疗相关肿瘤学标志物。研究结果表明，在PD-L1肿瘤分数（TPS）大于50%的患者中，免疫一线单药对比化疗可显著改善患者生存期。

但是，值得注意的是，即使是PD-L1表达阴性的患者仍然对PD-1/PD-L1抑制剂有反应，因此，PD-L1表达并不是最佳的疗效预测标志物。PD-L1的表达具有瘤内异质性，在同一组织的切片中表达会不一致，而且PD-L1在相同组织的不同区域的表达变化多达4倍。PD-L1的表达还会随着治疗而发生动态变化。但是目前检测抗体存在不同，亦无标准的免疫组织化学诊断结果的判读标准及PD-L1报告规范，所以亟待建立一套更加合适的诊断与报告流程，用于更广泛的PD-L1检测。

②肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原

肿瘤突变负荷（TMB）是肿瘤携带的突变量的量度，具有大量突变的肿瘤更可能产生异常蛋白质或新抗原，而新抗原与T细胞活化的增加有关。理论上，患者TMB越高，肿瘤免疫原性越强，从免疫治疗中获益可能越多。研究发现，黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃肠道肿瘤TMB较高。

有关TMB的检测方法、截取值等问题的答案尚待进一步探索。

③肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

TIL是进入肿瘤微环境介导抗肿瘤免疫反应的免疫细胞，如细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞。根据免疫细胞浸润情况，肿瘤可被分为不同的类型，TIL的水平与免疫微环境的炎症程度密切相关。TIL可通过免疫组织化学、流式细胞术、微滴式数字PCR等手段进行检测。目前，关于TIL作为免疫治疗预测性生物标志物的研究正在开展中。

5.目前国内批准的肺癌PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂的适应症是什么？

在我国批准的适应症目前有NSCLC的一、二线治疗，黑色素瘤的二线治疗，霍奇金淋巴瘤的三线治疗。

6.什么样的NSCLC患者不推荐或者不适合PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂免疫治疗？

容易出现免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的毒性或其他非预期的毒性风险的患者不推荐或者不适合PD-1和PD-L1抑制剂免疫治疗。ICIs相关的毒性包括免疫相关的不良事件（irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择免疫治疗，具体如下：

①如果有EGFR、ALK、ROS1等基因突变的患者，是不适合使用PD-1和PD-L1抑制剂的。

②自身免疫性疾病患者接受ICIs免疫时需要密切监测。此外，自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，不适合ICIs治疗。

③有病毒性肝炎病史的患者。但是应该密切注意患者病毒复制情况以及肝功能。

④接受造血干细胞或器官移植的患者。

⑤妊娠期女性患者如果接受ICIs治疗，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。

⑥先接受PD-1抑制剂治疗后接受CTLA-4抑制剂治疗，或先接受CTLA-4抑制剂治疗再接受PD-1抑制剂治疗，可能都会增加3-4级irAEs的发生率，最高可达35%。

⑦驱动基因突变阳性的NSCLC患者接收ICIs联合分子靶向治疗会产生较高的3-4级irAEs，最常见和严重的是肺毒性和肝脏毒性。

⑧考虑到一般状况较差（ECOG体力状况评分≥2） 的患者使用ICIs治疗的获益程度有限，因此建议谨慎使用ICIs。

⑨有HIV感染病史的患者。

⑩合并间质性肺病、肺功能欠佳、本身心脏功能或者肝功能比较差的患者也不推荐使用。

当然每个患者的情况都不相同，还要具体问题具体分析。

7.初治和复发的NSCLC患者如何使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂？

刚确诊的NSCLC患者一线治疗使用PD-1和PD-L1抑制剂药物，首先要做一个基因检测，如果没有EGFR、ALK、ROS1等基因突变，根据现有的循证医学证据，PD-L1 TPS表达≥50%的患者是可以单独使用PD-1抑制剂药物的，疗效显著优于化疗。当然这部分患者如果加上化疗，效果更优于单独使用PD-1抑制剂，能否联合治疗也要看患者的身体情况和治疗的意愿等。如果PD-L1表达∨50%的患者是需要化疗联合PD-1抑制剂药物的，疗效显著优于单纯化疗。对于复发的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂已取得突破性进展，多项国际大型临床试验结果显示PD1/PD-L1抑制剂单药治疗，且无论TPS表达如何，均可作为晚期NSCLC患者标准二线治疗，优于传统的单药化疗。同时对于非鳞状NSCLC患者，根据现有循证医学证据，有EGFR突变或者ALK重排的非鳞状NSCLC患者，在一线使用适合的靶向药物治疗进展后，二线单独使用PD-1抑制剂药物疗效不好，还需要探索更好的联合治疗方案。

8.NSCLC患者PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂疗效如何判定？效果好的话可以使用多长时间？

免疫治疗相关的疗效评价标准目前最常用的实体肿瘤评价标准（Recist标准）。简单来说就是治疗前做CT测量肿瘤大小作为基线值和以后对照，每治疗2～3个周期后再次复查CT和基线对比。

什么情况叫治疗有效呢？首先是不能出现新的病灶；另外就是肿瘤缩小、没有变化或者是稍有增大但是增大程度没有超过20%。

效果好时免疫治疗能用多长时间呢？是无休止地使用下去吗？目前并没有统一的时间限制，在多项临床试验中使用PD-1等抑制剂的患者最长使用时间在2年左右。而且免疫治疗药物的原理是调动自身免疫，即使停药了抗肿瘤作用在体内还会存在很长时间。所以免疫治疗能使用多长时间还是要因人而异，要根据患者病情的变化、身体的情况、经济情况等方面综合考虑。毕竟目前免疫药物都是自费，不在医保范围，每年费用在10余万至20余万之间。对于普通老百姓家庭来说还是一笔不小的开支。

9.PD-1、PD-L1和CTLA-4等药物免疫治疗会耐药吗？疗效判定什么叫假进展？什么叫超进展？

出现新的病灶或者是肿瘤增大超过了20%，这两种情况都认为是治疗无效，需要更换其他治疗。但是免疫治疗还有两个特殊的概念，也就是假进展和超进展。假进展从字面上的意思理解就是假的进展，就是根据传统标准评为病情进展的患者并没有停止免疫治疗，没有更换治疗，继续免疫治疗，而且在后续治疗后出现疾病缓解或者稳定，这种情况就叫假进展。出现的原因可能是因为患者使用免疫抑制剂后恢复了免疫功能，短时间内生成大量免疫细胞聚集在肿瘤病灶附近，造成局部的浸润，CT显示病灶增大了，造成了进展的假象。

超进展根据字面意思就是超级进展，就是说使用免疫治疗后不仅是无效，而且进展的速度非常迅速。具有以下特征就考虑是超进展：疾病稳定时间少于2个月，与免疫治疗前成像相比肿瘤负荷增加超过50%，进展速率呈2倍或更高，都考虑是超进展。免疫治疗不是万能的，当然也会耐药，但是免疫治疗刚刚兴起，相关的耐药研究比较少，也发现了一些耐药突变，比如B2M、JAK2等，但这些耐药突变发生的原因以及出现耐药突变后采用什么方法克服耐药都不太清楚。相信随着免疫治疗用药时间的延长，积累的经验越来越多，肯定会有更多的免疫耐药的研究结果，从而帮助我们克服耐药。

10.PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂的副作用的原理是什么？比化疗大吗？与化疗的副作用相比有什么区别？

化疗是直接杀伤肿瘤细胞同时也损伤正常细胞，化疗的不良反应都是由于药物对机体不同器官的正常组织的损伤而表现为各种各样的临床症状。比如损伤消化道正常细胞就表现为消化道反应如恶心、呕吐、厌食等；损伤正常的造血细胞就会骨髓抑制，表现为白细胞、血小板低下、贫血等，会导致感染和出血。另外常见的还有脱发、疲乏等。免疫治疗的不良反应是由于免疫系统功能的恢复，也就是激活的免疫细胞损害正常的组织器官从而导致的不良反应，说通俗一些就是免疫过度导致各种各样的自身免疫性的炎症反应。总体来说，与化疗相比免疫相关的不良反应发生率低且多数较轻，但是要特别警惕那些特殊的或严重的不良反应，比如免疫相关性肺炎、心肌炎等，致死率还是很高的。

11.使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂常见的副作用是什么？有什么临床表现？

在肺癌免疫相关不良反应中发生率较高的是：①皮疹：表现为皮肤斑疹或者丘疹，伴瘙痒，还有水疱。②腹泻：主要表现为水样便，腹痛、恶心、血便。③甲状腺疾病：多表现为甲亢或者甲减的症状。甲亢主要是代谢增高的表现，比如心悸、出汗、进食增多、便次增多、体重减轻、突眼等症状。甲亢后期多数过渡为甲减，主要为代谢减低的表现，比如心动过缓、皮肤干燥、厌食、便秘、虚肿等症状。④高血糖症：空腹血糖高于正常。⑤肝炎：主要表现为肝转氨酶和（或）胆红素升高。⑥类风湿性关节炎：关节疼痛、肿胀、红斑、晨僵。⑦肺炎：咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难，约1/3的患者无任何症状，仅为影像学异常。

免疫相关不良反应一般发生在用药1～6个月内，具有可逆性。在患者使用免疫抑制剂治疗后，还需要严密监测，定期做血样检测，及早发现问题，及早诊断和治疗，避免严重免疫不良反应的发生。

12.使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂出现副作用后什么情况可以继续使用？常见副作用的处理方法是什么？什么情况需要停药？

使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂出现副作用后，要按照irAEs的处理原则处理。一般免疫相关性不良反应分为4级，级别越高表示不良反应越重。不同的不良反应都有自己相应的分级标准，总的原则是：一级不良反应可在严密监测下继续用药；二级不良反应就要暂停用药，从起始剂量开始局部外用或者口服使用糖皮质激素治疗，待不良反应消失或者恢复到一级并评估后继续使用；三级不良反应也要停药，需要加大激素治疗剂量口服或者静脉输注，待不良反应消失后基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗；四级不良反应就需要永久停药，大剂量激素静脉输注治疗。总的来说，大部分irAEs可以通过暂停给药±使用糖皮质激素治疗得以控制，且是可以逆转的。

二级及以上免疫相关不良反应主要治疗药物就是使用糖皮质激素来治疗，比较常见的药物是泼尼松和甲强龙，口服或者静脉输注，从低剂量开始使用，根据不良反应的严重程度逐渐加大剂量。需要特别说明的是免疫治疗不良反应导致的炎症和我们平时说的细菌和病毒感染了导致的炎症是不一样的，一般都是无菌性炎症，大多数是不需要抗感染治疗的，也就是不需要输注抗生素的，但是如果合并感染也是需要加用抗感染治疗的。临床医师会根据患者不良反应严重程度自行分级并采取不同措施治疗。

13.PD-1、PD-L1抑制剂都有哪些药物？价格多少？医保报销吗？如何买到？

目前我国上市可以购买的都是PD-1抑制剂药物，PD-L1和CTLA-4等药物目前国内还不能购买到，预计很快即可解决。进口PD-1药物有两种：①欧迪沃（纳武利尤单抗），简称O药。国内肺癌里获批适应症是EGFR和ALK阴性，既往接受过含铂化疗失败或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者，也就是二线治疗NSCLC，年治疗费用25万左右。②可瑞达（帕博丽珠单抗），简称K药，国内肺癌里获批的适应症是联合培美曲塞和铂类一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞NSCLC，以后鳞癌的适应症可能也会逐渐拿到，年治疗费用25～30万。国产的有3种药物，目前还都没有拿到治疗肺癌的适应症：①特瑞普利单抗：获批适应症是既往全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，就是二线治疗黑色素瘤，年治疗费用10万左右。②信迪利单抗：获批适应症是至少经过二线治疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤，也就是三线治疗HD，年治疗费用13万左右。③卡瑞丽珠单抗：获批适应症也是至少经过二线治疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤，也就是三线治疗霍奇金淋巴瘤，费用尚未确定。这些所有进口和国产的PD-1抑制剂药物都是从2018年8月以后陆续上市的，目前都没有进入医保，但在适应症内都有慈善政策，上面说的价格都是慈善赠药后的价格。未来随着更多的PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂陆续上市以及国药医保谈判的深入，肯定会有很多药进入医保并降价，更多的惠及患者。

目前买药的方式是在各个城市的各大医院或DTP药店，其中DTP英文全称为Direct to Patient，中文译为“直接面向病人”。DTP药房也被称为高值新特药直送平台，是直接面向患者提供更有价值的专业服务的药房。患者在医院开取处方后，药房根据处方按患者或家属指定时间和地点送药上门并且关心和追踪患者的用药进展，提供用药咨询等专业服务。