经颅磁刺激在物质依赖干预中的研究进展

王晓晓，赵 娜，董香丽，孙伟铭，袁也丰

(1.南昌大学a.第一附属医院康复医学科； b.第一临床医学院； c.第二附属医院心身医学科；d.第一附属医院心身医学科； 2.江西省人民医院康复医学科，南昌 330006)

物质依赖患者常常表现出一种周期性或慢性中毒的状态，这种由于长期滥用某种物质而导致的状态危害极大，尽管患者个体知道其危害之大，但他们的躯体及心理对物质的强烈渴望难以克制，并且物质作用机制十分复杂，涉及不同的神经环路的损伤或失调[1]。最终，物质依赖的人群往往会不择手段去获取依赖物质，产生精神和躯体上的依赖，对个人、家庭、社会都产生恶劣影响。目前对物质依赖患者采用的各种治疗手段[2]，如美沙酮等药物治疗、外科手术治疗、大脑认知疗法、心理与行为治疗等疗效并不乐观，存在复发率高、戒断率低等诸多问题。

近年来，非侵入式神经调控技术，如经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、经颅电刺激等，被广泛应用于各种神经精神疾病的临床康复和治疗研究当中，逐渐成为治疗成瘾行为的潜在方法和手段。TMS技术是于1985年首次创立的一种皮质刺激方法，能对皮质代谢及脑血流有不同的影响，还影响脑内多种神经递质的调节和氨基酸的代谢，具有无创、无痛、操作简便、安全可靠等优点，在成瘾行为障碍的治疗干预上具有较好疗效。本文综述TMS在物质依赖治疗干预中的研究进展，为其临床应用提供参考。

1 物质依赖

1.1 物质依赖的形成与机制

物质依赖包括心理与躯体依赖，患者由于经常使用某种物质带来满足感从而形成依赖，为了那种体验感而持续不断的使用药物来满足自己的需求。由于长期重复性的暴露于成瘾药物，不同性质和功能的神经元互相连接形成的传导通路和由经验原因引起的大脑结构发生改变，进而出现的异常结构导致异常的功能[1]。有研究[3]显示，物质依赖还与大脑内的奖赏通路有关，伏隔核(nucleusaccumbens，NAc)就是该通路的最重要的核团之一。物质依赖不是道德问题，也不是习惯问题，而是一种疾病[4]，但是是可干预及治疗的。手术毁损NAc等结构对物质依赖有较好地缓解。有研究者[5]应用各种方法毁损动物脑内的特定区域，通过观察发现中脑边缘多巴胺系统，也与物质依赖有关。近年非侵入性脑刺激方法也被用于物质依赖的干预与治疗中。

1.2 物质依赖人群的现状及特点

由于社会压力、家庭矛盾等各种因素导致药物在全球都有泛滥使用的不良现象。20世纪70年代起，联合国和各国家管理部门也都针对世界各地面临的药物使用泛滥成灾的问题采取了制止措施，虽取得一些成绩，但药物滥用发展的势头过猛，难以按期望制止。近几年来药物滥用局势持续恶化，情况并不理想。据《2019年世界毒品问题报告》[6]显示，全球约3500万患有药物滥用障碍的人群中仅1/7的人获得治疗。截至2016年底，我国共有吸毒人员250多万名，其中，58.4%的人群集中在18～35岁的青年与中青年，吸毒给他们的身体带来严重危害，他们的寿命也会由于吸毒而大大缩短。

1.3 物质依赖的影响

强烈的物质依赖对个体而言会引发一系列精神及躯体损害,比如大脑皮层脱抑制、行为紊乱、意识障碍及各种戒断综合征(焦虑、震颤、睡眠障碍等)。此外，对依赖物质强烈的渴望让成瘾者情绪不稳，认知功能损害，道德伦理观念也随之削弱，他们有的可能出现殴打伤害他人甚至自己以及违法犯罪的行为，会对家庭及社会造成严重不良影响。徐彩娟等[7]对65例物质依赖患者主要看护照顾者疾病负担对家庭影响进行了解分析，发现物质依赖患者家庭负担均较重，需要给予多方面的帮助，帮助患者家庭减轻负担,有效帮助患者康复，尽可能摆脱复发/复吸的风险。

2 TMS研究概况

2.1 TMS的发展与研究应用

TMS技术采用电磁感应原理，磁场产生的能量穿透皮肤、皮下组织、颅骨作用于脑皮质，大脑皮层受到刺激产生电流，神经元膜电位改变引起去极化，神经元活性改变，突触间建立各种联系构建更高效的神经结构，影响大脑皮层神经元的动作电位、血流量及新陈代谢，进而产生疗效[8]。TMS也能调节皮质兴奋性和多巴胺系统。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS))是以TMS为基础，逐渐发展形成的治疗技术，由于长期重复刺激，皮质的兴奋性变化更持续有效，从而达到治疗目的[9]。尽管rTMS治疗物质依赖的具体机制尚不明确，但有研究[10]表明rTMS对物质依赖患者或是毒品成瘾者的焦虑心态、渴望程度、消极低落情绪和睡眠质量均有较好地改善作用。

2.2 TMS原理与治疗机制

TMS依据电磁互相转换的原理，由于有强电流通过，线圈上产生磁场通过头部，引起细胞膜电位改变，产生感应电流，刺激大脑神经元，已经被广泛地用于脑科学研究及大脑疾病的治疗。rTMS治疗物质依赖利用磁场穿透颅骨进入大脑皮层，通过持续的刺激在目标大脑皮层引起持久作用的微小的局部电流，改变大脑皮层的局部兴奋性，激活皮质兴奋性，改变大脑的生理功能，达到治疗作用。治疗过程中，检测头皮脑电波变化或功能磁共振检测脑的血流动力学变化可验证大脑皮层的变化[11]。rTMS治疗物质依赖的确切机制有待进一步研究，但不可否认可能与调节多巴胺的释放，以及增加γ-氨基丁酸的释放从而增强大脑皮层抑制功能有关[12-13]。

2.3 TMS治疗中可能检测的观察指标

当接受治疗的患者处于不同的状态下睡眠时，他们的脑神经元呈现不同的放电方式。有研究[14]发现，rTMS治疗能减少酒依赖患者睡眠觉醒次数和时间，增加深入睡眠时间，调整酒依赖患者睡眠结构，提高他们的睡眠质量，对治疗酒依赖者戒断失眠症状疗效不错，值得临床广泛应用。

在一项颅磁刺激研究治疗男性酒依赖患者的疗效及安全性分析的研究[15]中，研究者通过记录戒酒持续时间、复饮率、首次复饮间隔时间、复饮后日均饮酒量、复饮后饮酒频率五项相关因素，发现经颅磁刺激者收缩压和舒张压也会随着治疗时间的延长而显著降低。此外，参与实验者的心率、血压、皮质兴奋性、睡眠潜伏期和持续期、睡眠时间、觉醒次数和时间、多巴胺释放量等均可作为实验观察指标参考。

2.4 TMS刺激部位与定位方法

刺激的部位、频率和强度是影响TMS治疗效果的关键。就刺激部位而言，大脑的各个脑区协调有序地行使各自的功能，rTMS刺激之后，各脑区皮质功能受到不同程度兴奋或抑制的影响，从而产生相应的治疗作用与不同的治疗效果。目前国内外绝大部分研究[16-17]选取背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)进行刺激，该脑区涉及形成物质依赖的神经环路，起至关重要的作用。也有研究[18]表示DLPFC接受重复颅磁刺激能明显降低患者对依赖物质的渴望及需求。DLPFC接受刺激治疗在临床上的应用最为广泛，效果最好，能有效减少物质依赖患者的希冀和帮助缓解他们的情绪问题[19]。准确地定位并刺激治疗部位也与治疗效果紧密相关。磁共振成像技术与红外线定位技术结合刺激DLPFC也成为越来越多的研究者探讨的问题，这种结合刺激方法能根据每个人的差异提供不同的信息，据此该技术的应用确保了刺激DLPFC区的有效性。

2.5 TMS刺激强度与频率

根据刺激模式，TMS有单脉冲、双脉冲和重复脉冲三种模式刺激可调节，TMS治疗的效果主要取决于给予刺激的强度和时间，刺激强度的走向，还和大脑接受刺激产生的神经冲动变化相关[20]。

TMS可依据刺激频率分为低频和高频刺激，不同频率的刺激对大脑皮层的皮质兴奋性产生不同程度的影响，具有不同的调节作用。高频和低频TMS刺激作用于局部神经元，前者能增强刺激部位的兴奋性，而低频刺激则会抑制局部神经元活动，降低兴奋性。ROSE等[21]采用不同频率TMS刺激尼古丁成瘾者，接受高频刺激的患者对尼古丁的渴求心理有效缓解，但接受低频刺激的患者的对尼古丁的渴求心理却更加迫切，实验说明刺激频率的不同对大脑皮质产生不同程度的影响，促进或抑制皮质兴奋性，目前，高频刺激在物质依赖治疗上更占有优势，低频刺激的研究也相对高频较少。值得一提得是，高频率刺激虽然疗效更好，但治疗的同时也增大了诱发患者癫痫发作或者其他不适反应，因此实际治疗时需要结合现实情况进行考虑再做出治疗[22]。

2.6 TMS在其他领域的探索

TMS技术不仅对物质依赖有明显疗效，还被广泛应用于各种神经系统病变和精神障碍疾病的研究和治疗。众所周知以及生活中，抑郁症是典型的精神心理疾病。在日本，rTMS于2017年9月被批准为治疗难治性抑郁症的新疗法[23]。自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种非常复杂的神经发育障碍，其特征是社交困难和兴趣受限或重复的行为，一项使用低频重复经颅磁刺激的研究[24]已经证明对ASD儿童有益，经rTMS刺激DLPFC后，自闭症儿童的脑电图活动表现出积极的影响。rTMS已成为治疗抑郁症、孤独症、痴呆、脑瘫、锥体外系综合征等不同神经精神疾病的有效手段[25]。TMS对神经退化性疾病干预也能产生效果，能够在疾病发展的早期识别运动神经元病理学，比如有助于肌萎缩侧索硬化症、多发性系统萎缩的诊断[26]。上肢的手部涉及精细运动最多，对应的的大脑皮层面积比较广泛，神经回路较为复杂。有研究者[27]注意到很多脑卒中患者会面临遗留的手运动功能障碍，高频rTMS有助于脑卒中患者的手功能，如抓握能力和灵活性的康复。

3 TMS在物质依赖干预中的作用

3.1 TMS改善物质依赖患者的依赖症状

3.1.1 酒精

酒依赖是一种疾病，酒依赖患者长期接触酒精形成对酒精迫切需求来满足依赖感，这种依赖感包括精神依赖和躯体依赖。强烈的渴求感和期望获得饮酒后的快感促使患者形成了精神依赖，表现为需要饮酒的强迫性需求[28]。使用rTMS刺激酒依赖患者的DLPFC，可以调节他们的大脑皮质兴奋性以及多巴胺功能，有效降低他们对酒精的渴求。杨可冰等[15]对一些男性酒依赖患者采取高频rTMS治疗，通过随机双盲对照实验对实验组采取20Hz、50次单脉冲及80%个人运动阈值(motor threshold，MT)刺激DLPFC，发现患者日均饮酒量、饮酒频率有所减少，有效降低了患者复饮率。此外，该实验还提出若要取得更好的戒断疗效，对处于康复期的依赖患者采用多疗程、持续治疗能取得更好的疗效。林正华等[29]采用rTMS治疗酒精依赖。方案为：频率10 Hz，单个序列20个脉冲，持续时间2 s，间隔18 s，总共100序列，连续4周刺激右侧前额叶的背外侧区域。研究结果显示接受rTMS治疗的酒依赖患者对酒精的渴求迫切程度有所降低，有效增强他们自制能力防止复饮。

3.1.2 海洛因

海洛因一旦成瘾便难以完全戒除，思想上拒绝和毅力也难以面对诱惑，很多患者为了吸毒不择手段，造成恶劣的社会影响。LIANG等[30]利用TMS技术，对海洛因成瘾多年的患者进行研究，通过结合经颅磁刺激技术与运动皮层肌肉诱发电位记录，观察了海洛因成瘾者运动皮层的可塑性变化，该研究是世界上首次对成瘾患者的皮层可塑性进行探索，成功降低了患者机体对药物的渴求度和复吸欲望，并且是世界上首次将经颅磁刺激技术应用到海洛因成瘾者的治疗之中。

3.1.3 冰毒(甲基苯丙胺)

甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)又称作冰毒，是一种中枢兴奋剂[31]。冰毒刺激大脑内奖赏系统，释放大量多巴胺，导致过度兴奋。吸毒患者沉醉在强烈的兴奋感之中，难以控制心理依赖，探索有效且安全性较高的治疗方法非常必要。据朱纬国等[32]研究结果显示，甲基苯丙胺依赖者接受系统的rTMS治疗后焦虑明显缓解，持续治疗发现可有效缓解焦虑症状，且患者未出现不良反应，表明rTMS治疗安全性高。

3.1.4 氯胺酮(K粉)

氯胺酮依赖综合征主要表现为对氯胺酮的渴求与行为失控症状，有明显的情绪反应，表现出一系列的戒断症状和强迫性觅药行为。氯胺酮戒断症状包括多种躯体症状，如乏力、失眠、气急、手颤抖等，精神状态也同时会出现改变，例如惊恐、幻觉、易激惹、精神不振和抑郁[33]。刘陈等[34]研究者利用rTMS刺激氯胺酮依赖患者的脑部双侧前额背外侧，引起局部脑血流改变，局部皮质功能受到影响，研究发现经过rTMS治疗，患者的睡眠潜伏期和觉醒时间都显著缩短，还能增加深睡眠时间，减少觉醒次数，调整患者睡眠结构，提高睡眠质量。

3.2 TMS改善物质依赖患者的非依赖症状

3.2.1 焦虑抑郁情绪

长期反复饮酒的酒依赖患者如果突然停止或减少饮酒量后，常常会出现抑郁焦虑、肢体震颤、恶心呕吐、多汗及睡眠障碍等戒断症状，而恢复饮酒可以使这类症状迅速消失，以上症状给治疗及护理带来难度，患者治疗依从性降低，便难以取得较好的治疗效果[35]。李燕燕等[36]采用普萘洛尔联合rTMS早期干预酒精戒断患者，研究发现经过rTMS干预后患者的汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分降低且不良反应轻。目前，非药物治疗rTMS在治疗酒依赖合并焦虑抑郁患者方面具有较好的疗效，能够有效改善患者焦虑抑郁情绪，降低复饮率。

临床上可用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂的氯胺酮，具有麻醉和致幻作用，多滥用为娱乐性新型毒品。氯胺酮患者在戒断过程一定程度上还会产生抑郁的精神症状。蓝晓嫦等[33]在rTMS治疗氯胺酮依赖患者的临床观察中发现，接受rTMS治疗的患者汉密尔顿量表(HAMD)评分更低，rTMS能够快速有效安全的治疗他们的精神障碍。

3.2.2 睡眠障碍

海洛因吸食者体内的内啡肽会被从外部进来被称为“外啡肽”的海洛因生物碱代替，毒品吸食者体内内啡肽维持生理平衡机制被破坏，即在吸毒后会产生另一套生理机制。在这种情况下只要停止吸毒后一段时间，外啡肽会开始半衰甚至流失，也就是所谓的毒瘾，这时候一系列生理机制会失衡。比如任何活动都会使吸食者感到疼痛不已，因此会发现吸食者毒瘾发作时会头昏脑胀、心绪不宁、痛苦不已。吸食者脱毒后身体多会存在一些不适感，包括内心焦虑、失眠等各种不适症状，比如坐立不安、心烦气躁、疲倦无力、易发怒、早醒和易醒等[37]。曹玉蓉等[38]对42名物质依赖患者进行临床研究观察，发现造成患者物质依赖治疗障碍和睡眠质量不高的因素有很多，例如负面影响、抵触治疗、个人因素等，使患者的睡眠质量明显降低。而杨雪等[39]探讨了经颅直流电刺激技术(tDCS)治疗物质依赖患者的效果及对患者睡眠质量的影响，结果发现tDCS治疗酒精依赖患者能显著调节患者的神经递质紊乱,改善睡眠质量,减轻戒断症状。

3.2.3 生存质量

生存质量是不同文化和价值体系中的个体对与他们生活目标、期望、标准，以及所关心事情的有关生活状态的体验，包括个体生理、心理、社会功能及物质状态。物质依赖者由于长期依赖各类物质，出现一系列躯体及心理问题，例如使用过量会导致急性中毒，长期使用会由于积累过多而慢性中毒，引发其他躯体并发症概率增大。尽管结合中草药、针灸等传统治疗方法与西医治疗，但疗效差强人意，面临诸多问题。ZHANG等[40]对26项随机对照实验进行Meta分析，发现rTMS刺激前额叶前皮质能减少患者对物质的渴求，并且用量也明显减少。

3.2.4 认知功能

认知是指人脑接受外界信息，加工处理后转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程，包括记忆、语言、执行、计算、视空间和理解判断等方面。认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力。孙海明等[41]对甲基苯丙胺及海洛因依赖者认知功能损伤的特征进行研究，发现两种物质依赖者都存在工作记忆、执行功能损伤，提示需要开发具有针对性的物质依赖康复方法。韩洪瀛等[42]也发现氯胺酮依赖者存在某些认知功能损害。而陈炳光[43]对苯丙胺类兴奋剂(ATS)依赖患者实施rTMS，结果显示Wisconsin卡片分类测试(WCST)、伦敦塔测验(tower of London,TOL)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)、简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)、执行功能行为评定量表成人版(behavior rating inventory of executive funciton adult version,BRIEF-A)等得分均低于对照组，rTMS可改善首发苯丙胺类兴奋剂(ATS)依赖患者的神经认知功能,增强患者的执行能力。

4 展望

TMS利用电磁感应原理刺激大脑皮层，其产生的治疗电频相对大脑代谢能量非常低，并且对人体基本生命体征没有明显影响，所以被广泛应用于临床研究之中[44]。一定程度上也使得TMS技术被更多研究者关注，在物质依赖方面的研究也越来越广泛。rTMS治疗应用范围广泛，包括中风、抑郁、焦虑及物质成瘾等，以重复刺激某一特定部位皮质为特点，已成为物质依赖的新兴干预手段。长期使用rTMS刺激大脑会对大脑皮质兴奋性产生持久作用，这种作用会使大脑神经产生可塑性变化，从而影响学习和行为能力，对物质依赖产生干预及治疗[44]。

但应用rTMS存在诱发癫痫的风险，而且由于磁场变化影响，治疗时对癫痫患者要谨慎刺激和注意拿除患者携带带的金属物。不过从TMS研究现状来看，该技术对人体的副作用很小，常见的一般为头痛、耳鸣、纯音听力障碍等，不过这些症状一般能够休通过休息自身缓解，并在短时间内消失，无需额外的医疗手段介入处理[45]。

研究开展TMS技术及rTMS技术对成瘾患者的治疗，寻找最佳刺激靶点进行干预，并结合不同方法，进而落实到成瘾行为的变化上，降低物质依赖者的渴求，改善认知控制，防止复吸才能根本解决物质依赖患者的对依赖物质的渴望，提高其生活质量。