磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖的Rac交换因子2在肿瘤中的研究进展△

李国政，吴亚星，李文静，陈梦云，许静凯,，张博,3#

1安徽医科大学生命科学学院，合肥 230032

2安徽医科大学第一附属医院皮肤科，合肥230032

3安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，合肥230601

肿瘤一直以来都是科学研究的重点，近年来随着各种测序技术的出现，蛋白质组、基因组、表观基因组以及基因相关性研究不断深入[1]，人们鉴定出很多肿瘤相关的易感基因及突变基因，为肿瘤的诊断和治疗提供了理论和技术支持[2]。其中磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖的Rac交换因子2（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 2；PREX2）是一种在肿瘤中异常表达的基因，参与肿瘤的形成过程，促进肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭[3]。研究表明，PREX2可控制小脑浦肯野神经元的树突形态以及肝脏和脂肪组织中的葡萄糖稳态，并且在多种恶性肿瘤中表达失调[4]。本文主要对PREX2在肿瘤中的研究进展作一综述。

1 PREX 2概述

PREX2基因位于常染色体8q13.2上，由G蛋白偶联受体磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate；PIP3）和G蛋白β和γ亚基协同激活。PREX2可分为PREX2A和PREX2B。PREX2A是作用于Rac-GTP酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine-nucleotide exchange factor，GEF）[5-6]，其结构域包括DHH域（弥漫性B细胞淋巴瘤同源性和Pleckstrin同源性）、两个DEP（Disheveled，EGL-10 and Pleckstrin）结构域、两个PDZ（PSD95/DLG/ZO1）结构域和C末端肌醇多磷酸-4磷酸酶（inositol polyphosphate-4 phosphatase，IP4P）结构域；PREX2B是PREX2的剪接变体，缺少C末端磷酸酶结构域。

自噬相关基因磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tension homolog，PTEN）是调节自噬体形成的关键因子，即自噬正调节分子，是一种肿瘤抑制因子。PREX2可与PTEN相互作用，抑制PTEN的磷酸酶活性，激活下游信号通路[7]，相反PTEN也可以抑制PREX2的催化激活[8]。研究显示，PREX2可能通过调节PTEN的活性参与调节磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）等信号通路，进而参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移[9-12]。

2 PREX 2与PI 3K/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路

已有研究证明PI3K信号通路在各种类型的恶性肿瘤中经常发生失调。PI3K信号转导的异常激活可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移[13-15]。PTEN能够拮抗PI3K信号转导，可作为PI3K信号通路的抑制剂[16]。

PI3K/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号通路可以在细胞周期的多个阶段刺激细胞生长，也可以通过其下游靶分子控制细胞过程，从而促进恶性肿瘤的发生发展[17-18]，抑制肿瘤细胞自噬并促进肿瘤细胞的发育[19]。该信号通路的激活也可使肿瘤细胞对多种治疗方法具有抗性，导致多种恶性肿瘤的预后不良[20]。PTEN作为肿瘤抑制因子可阻断PI3K/AKT/MTOR对自噬的抑制作用，从而促进肿瘤细胞自噬[21]。PREX2过表达能够抑制PTEN的活性，从而激活PI3K/AKT/MTOR信号通路，在肿瘤的发生发展中具有重要的调节作用。例如在胰腺癌细胞的形成、迁移、侵袭、凋亡过程中，PI3K/AKT/MTOR信号通路也具有重要作用[22-23]。

3 PREX 2与肿瘤

已有研究显示，PREX2可通过结合鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），释放鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），从而激活Rac家族小 GTP酶 1（Rac family small GTPase 1，RAC1）的活性及其鸟嘌呤核苷酸交换因子结构域，PREX2可直接结合PTEN并抑制其活性，进而激活下游PI3K信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，引起肿瘤的发生发展[5,24]。在黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、胶质瘤、肝细胞癌、肺癌及胰腺癌等多种肿瘤中均可检测出PREX2突变或异常表达。

3.1 黑色素瘤

多项研究结果显示，PREX2突变在黑色素瘤中频繁发生[25-26]。黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的高度恶性肿瘤，是皮肤癌最危险的形式，近年来发病率迅速增加且潜在转移性高。Berger等[27]对25例黑色素瘤患者的组织样本进行基因组测序分析，结果发现，在B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（B-Raf proto-oncogene，serine/threonine kinase；BRAF）和NRAS原癌基因GTP酶（NRAS proto-oncogene，GTPase）基因突变的基础上，大约44%的黑色素瘤发生PREX2突变。Chroscinski等[28]研究中使用与上述研究相同的永生化人源NRASG12D黑色素细胞再生了稳定异位表达PREX2的细胞，探讨同工型PREX2表达水平的差异，结果发现，异位表达的PREX2较内源性PREX2的表达水平高很多倍，这些突变都增加了黑色素瘤的发生率。Horrigan等[29]的研究中使用实验动物模型复制并研究Berger等对黑色素瘤的测序分析，出乎意料的是，在此次复制研究中，中位无肿瘤生存期为1周。而在最初的研究报告中，70%的对照小鼠无肿瘤生存在9周后，在最初的研究中表达PREX2的NRASG12D黑色素细胞中肿瘤加速生长极为困难[28]，复制研究中显示PREX2的高度表达加快了肿瘤的形成。Srijakotre等[6]分析了磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖的Rac交换因子1（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1；PREX1）和PREX2在肿瘤中的作用，发现其表达水平的改变及突变会导致肿瘤形成，尤其是黑色素瘤。

3.2 胃癌

胃癌是一种较为常见的恶性肿瘤，对其发病部位、年龄以及临床病理特征之间的关系进行研究，可为胃癌的预防、诊断和治疗提供更多的参考依据[30]。研究表明，PREX2的沉默可提高胃癌细胞对多柔比星的敏感性，抑制胃癌细胞的侵袭以及克隆的形成[31-32]。其作用机制可能是PREX2的沉默可提高PTEN的活性，抑制PI3K/AKT信号通路的激活，抑制B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）的表达，促进Bax的表达，使细胞周期停滞在G1/S期，从而促进细胞凋亡，说明PREX2可以作为胃癌的潜在生物标志物。

3.3 骨肉瘤

骨肉瘤是常见的恶性骨肿瘤类型，由于其对放疗、化疗和辅助治疗具有抵抗性，骨肉瘤患者的生存率在过去几十年中未获得显著改善，一些基因的异常表达在骨肉瘤的发生发展中具有关键作用。研究表明，在骨肉瘤中，PREX2的表达下调可导致PI3K信号通路活性降低，PTEN活性升高，并可抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2和MMP9的表达，进而抑制骨肉瘤细胞的侵袭和迁移[33]。另有研究表明，在骨肉瘤的诊断和治疗中，PREX2可发挥生物标志物的作用[34]。

3.4 胶质瘤

胶质瘤是最常见的脑肿瘤类型，PREX2过表达可通过PI3K/AKT/MTOR信号通路介导胶质瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及细胞周期的调节，促进肿瘤血管生成及多种恶性肿瘤的转移，且在胶质瘤表型转换中发挥重要作用，导致神经胶质瘤的形成[35-36]。

3.5 肝细胞癌

肝细胞癌也是人类最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率不断增加，其发生发展过程中涉及多个分子通路[37]。研究表明，人类肝细胞癌细胞系（HepG2、LH86、LMH和PLHC-1）中PREX2 mRNA和蛋白表达水平均明显高于正常肝细胞（THLE-3），PREX2过表达可通过抑制PTEN的活性，激活AKT信号通路，从而促进肝细胞癌的细胞增殖和转移[38]。PREX2可以作为新的PTEN抑制剂和甘氨酸N-甲基转移酶（Glycine N-methyltransferase，GNMT）的相互作用蛋白。研究显示，GNMT可通过促进同源E6AP羧基末端同源蛋白9（homologous to E6AP carboxyl terminus homologous protein 9，HECTH9）介导的PREX2降解，参与AKT信号通路，抑制干细胞肿瘤的发生，从而抑制肝细胞癌的增殖、转移和侵袭[39-40]。

3.6 肺癌

肺癌风险致病基因预测对于疾病发病机制的研究以及提高临床治疗效果具有重要意义[41]。PREX2异常表达可促进肺癌细胞的增殖、转移及侵袭。研究表明，CUGBP Elav样家族成员2（CUGBP Elav-like family member 2，CELF2）可以通过抑制PREX2-PTEN的相互作用，抑制小细胞肺癌的生长、转移和侵袭[42]。说明PREX2可以作为肺癌潜在的生物标志物。

3.7 胰腺癌

致癌基因或抑癌基因的表达失调在胰腺癌的发生发展过程中发挥关键作用，研究潜在分子靶标对胰腺癌的治疗具有重要意义。研究表明，PREX2可能是通过调节PTEN和PI3K信号通路的活性，调控胰腺癌细胞的增殖、转移及侵袭[22-23]。尽管联合手术、放疗和化疗已经应用了30年以上，但其治疗转移性胰腺癌的疗效未获得显著改善[43-44]。PREX2有望作为胰腺癌诊断和治疗的潜在生物标志物。

4 小结

随着PREX2在肿瘤发生发展中作用机制的不断研究，PREX2被认为是肿瘤的潜在分子靶标，对肿瘤的诊断和治疗具有一定的临床指导意义。PREX2可作为多种恶性肿瘤（如胰腺癌、胃癌、神经胶质瘤以及骨肉瘤等）的潜在诊断和治疗靶点以及生物标志物。目前的研究结果显示，PREX2在肿瘤中的作用机制是其与PTEN相互作用，抑制PTEN的活性，导致PI3K/AKT/MTOR信号通路激活，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。PREX2是一种新的PTEN抑制剂，在肿瘤的发生发展中具有重要的研究意义。尽管许多研究报道了PREX2的致癌作用，但是对于其研究尚不全面，该基因的新功能和细胞调节特性尚待探索，可能还与其他很多肿瘤相关基因具有一定的关系。以后的研究中需要鉴定更多相关的基因，了解其在肿瘤发生发展中参与的细胞活动，为肿瘤的诊断和治疗提供更加有效的方案。