艾滋病相关淋巴瘤的治疗现状及进展

阮光靖

（南宁市第四人民医院感染科二病区，广西 南宁 530023）

0 引言

艾滋病相关性淋巴瘤（HIV/AIDS related lymphoma，ARL）是一组与HIV感染有关的淋巴组织异质性肿瘤[1-2]。有学者研究发现，NHL（非霍奇金淋巴瘤）是HIV/AIDS 患者的常见肿瘤，在高效抗反转录病毒治疗（HAART）前，其在HIV感染者中发生率明显高于普通人群，发生淋巴瘤风险高达250倍，患病有三年的艾滋病患者是普通人群的165倍[3]。故1993年根据艾滋病患者肿瘤发生率，美国CDC把非霍奇金淋巴瘤命名为艾滋病相关性肿瘤之一。有学者研究显示95%艾滋病相关淋巴瘤主要为B细胞来源，其中大部分都为高度恶性淋巴瘤，主要为Burkitt淋巴瘤占60%左右，中度恶性淋巴瘤占1/3，大多数为弥漫性大B细胞淋巴瘤；少见低度恶性淋巴瘤[4]。在我国目前发病率的为最高B细胞淋巴瘤。因我国艾滋病规范性治疗工作开展相对较晚，各级医务人员诊疗水平参差不齐，ARL 仍是目前AIDS病人主要死亡原因之一。

临床中，治疗恶性肿瘤时应该强调个体化的诊疗方案，根据患者的病史、分期、病理情况、CD4+细胞计数、国际预后指数（IPI）得分、ECOG评分和各脏器功能情况定制最合适治疗方案。大多研究者认为，由于ARL侵袭性很高，治疗时应采用比较强烈的手段才能达到和未感染患者相同治疗的效果。现将目前临床上艾滋病相关淋巴瘤的治疗现状及进展概述如下。

1 高效联合抗反转录病毒治疗

高效联合抗反转录病毒治疗（HAART）俗称鸡尾酒疗法，是目前治疗HIV感染最有效的方法，主要是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法能够发挥最大强度的抗病毒作用，将血浆中的HIV-RNA抑制在低水平或基本测不出水平。HAART治疗可重构ARL患者免疫功能，降低机会性感染发生，提高化疗的耐受性。而且随着对各种治疗方法的不断深入研究和改善，可以有更多标准量或大剂量的化疗药物使用，因此多数临床医生认为HAART联合化疗更安全有效。裴强[5]等对10例ARL患者的临床资料进行回顾性分析，在10例病理类型中B细胞来源7例（弥漫大B细胞淋巴瘤5例，BurKitt淋巴瘤1例，霍奇金淋巴瘤1例）；剩下3例T细胞淋巴瘤。9例化疗同时联合HAART治疗，治疗后没有严重不良反应发生。结果显示患者的完全缓解率为67%（6/9），中位无疾病进展时间为14个月，中位生存时间21个月。因此作者认为规范性化疗联合HAART治疗可能会改善艾滋病相关性淋巴瘤患者的预后。左淑波等[6]通过对9例ARL患者的临床资料进行研究，其中8例进行综合性治疗（全身化疗、靶向治疗、放疗），1例仅接受放疗进行治疗。7例患者同时接受化疗和HAART治疗，2例在HAART治疗后3个月进行化疗。研究发现9例患者中病情无缓解1例（换用方案后病情稳定），部分缓解2例，完全缓解3例（其中1例随访半年后复发），死亡2例（其中1例疗效达PR后疾病进展死亡），病情进展1例，治疗后出现骨髓抑制的副作用。故笔者认为ARL，在规范性化疗时积极的联合HAART及利妥昔单抗可能改善患者的预后。高效联合抗反转录病毒治疗的广泛应用使艾滋病的治疗研究进展迅速，它可使患者免疫重建，改善预后，使高致死性的艾滋病转为一种可控制的慢性疾病。但在对于HAART联合化疗的最佳时机，目前国内外并没有一致的定论。

2 ARL常见类型的治疗

ARL包含很多种类，常见的类型B细胞来源，主要有弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤/Burkitt样淋巴（BL）。在临床中两者都采用一样的治疗策略。如使用甲氨蝶呤，依托泊苷，环磷酰胺，博来霉素进行联合用药。在HAART治疗被广泛应用后弥漫大B细胞淋巴瘤的中位总生存时间43.2个月，较之前得到显著的改善，但BL的中位生存时间较联合治疗前的5.7个月未得到延长[7]。有学者采用相同的治疗方案对74例ARL患者（包含弥漫大B细胞淋巴瘤39例和Burkitt淋巴瘤/ Burkitt样淋巴瘤36例两种病理类型），结果DLBCL的完全缓解率为77%（15/39），BL的完全缓解率为52%（19/36），与前者比较明显更低[8]。以上两项研究表明了，ARL的预后和生存时间与NHL类型、分期有关。在临床上，我们应根据不同病理类型的ARL采用不同的治疗策略。

2.1 弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗。AIDS相关性弥漫大B细胞淋巴瘤（AIDS-DLBCL）是一组与HIV病毒感染有关的异质性肿瘤，病变部位多发于淋巴结及结外器官，具有很强的侵袭性。目前，ARL的发病机制尚未明确。临床上，DLBCL的治疗主要采用CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），一般均给予6个疗程。HAART治疗被广泛应用后，CHOP方案联合HAAR治疗成为AIDS-DLBCL标准化疗方案，其生存时间及预后较联合用药前4个月显著延长到4年[9]。有学者[9]等对比了联合HAART时低剂量和标准剂量CHOP方案治疗AIDSDLBCL的疗效及安全性，结果显示:低剂量完全缓解率为30%低于标准剂量的48%，但2组不良反应发生率没有差异。所以，作者认为对AIDS-DLBCL患者在免疫良好情况下应可以尽量用标准量的化疗药物。

最近几年，研究者发现妥昔单抗联合化疗在治疗AIDS-DLBCL患者也有明显的疗效。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，它能与B淋巴细胞上的CD20结合。目前临床上主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗。有学者对比CHOP 方案和CHOP + R 方案（CHOP+妥昔单抗）在治疗AIDS-DLBCL 患者疗效和安全性[10]，数据显示，CHOP + R 方案的应答率为57.6%高于CHOP方案的47%，但无统计学差异（P＞0.05）。但其有关感染死亡率CHOP 方案为2% 小于CHOP + R 方案14%（P＜0.05）有显著差异。研究发现多数的死亡患者的CD4+ T细胞计数小于50 /μL。该研究表明了，CHOP+R方案在一定程度上提高了药物治疗的完全应答率，但也明显增加治疗相关性感染的死亡率。可也有研究报道CD4+T细胞计数大于100/μL时采用CHOP+ R方案的安全性增大。所以在临床上，应用CHOP+ R方案时应合理联合使用抗菌药物，及时预防和处理相关性感染。

2.2 Burkitt淋巴瘤/ Burkitt样淋巴的治疗。BL有很强侵袭性，多数患者的CD4+ T细胞计数小于100 /μL 和国际预后指数高，预后效果不佳。对比AIDS-DLBCL，相同的治疗方案联合HAART并没有改善AIDS-BL的缓解率率和生存时间。目前临床认为，对AIDS-BL的患者进行密集化疗可能取得一定疗效。2017年我国专家共识推荐两套艾滋病相关性BL化疗方案：R-DAEPOCH方案（利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）、HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用）+利妥昔单抗方案[10]。可在化疗过程中，发现部分患者对密集化疗不耐受，针这部分患者的患者，在CD +4 T细胞计数大于100 /μL的情况下可采用CHOP+R联合高剂量甲氨蝶呤的方案[11]。

3 ARL罕见类型的治疗

在众多ARL亚型中部分很少见亚型，如原发渗出性淋巴瘤（PEL）、口腔的浆母细胞淋巴瘤等。

3.1 原发渗出性淋巴瘤的治疗。PEL在艾滋病相关淋巴瘤仅占的4%，是一种少见的高度性B细胞起源非霍奇金淋巴瘤，多数患者的CD4+细胞计数减少，预后效果差，中位生存时间少于6个月的。目前，PEL还没有明确的治疗方案，其临床一线的治疗方案以CHOP为基础进行调整。有学者对6个中心的28例原发渗出性淋巴瘤患者采用CHOP联合HAART的方案进行治疗[12]，结果显示患者的完全缓解率为50%（14/28），39.3%（11/28）的患者的总生存期（OS）为1年。2017年AIDS相关性淋巴瘤诊治专家共识推荐DA-EPOCH方案，认为该方案在治疗PEL中取得一定的疗效。该方案的包含的药物有长春新碱、强的松、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺；对于利妥昔单抗的使用，可依据CD20的表达情况决定，如表达呈阳性，可考虑联合使用[13]。

3.2 浆母细胞淋巴瘤。浆母细胞淋巴瘤是一种少见的大B细胞淋巴瘤亚型，常见于HIV感染者。主要的发病因素和免疫缺陷有关。其疾病进展迅速，预后效果很差，中位生存时间约为6个月。有学者对70例PBL的进行研究[14]。其研究结果发现，PBL的OS与其分期和化疗反应有关。目前临床上暂无针对性标准的治疗策略，化疗中通常应用淋巴瘤常用的治疗方案。但也有专家认为CHOP 方案并不适合 PBL。我国指南中推荐hyperCVAD或CODOX/M-IVAC方案作为治疗PBL首选方案。如情况可许，HAART可联合应用于整个疗程。

4 展望

随着我国医疗水平的提高，对艾滋病相关性淋巴瘤的研究也越来越深入，但在淋巴瘤的各种亚型上如何治疗还存在许多的争议。临床上应用抗病毒药物、全身化疗和预防感染的综合治疗明显的改善了患者的预后。但在临床上，医疗工作者在确定化疗方案时应对其利与弊有明确认识，例如何时联合HAART治疗，在不同的亚型的ARL是否能联合利妥昔单抗等。