阿尔茨海默症治疗药物现状及展望

2020-12-24王思懿李现想刘宜周刘斯斯

神经药理学报 2020年5期

王思懿李现想刘宜周杜爽葛超刘斯斯

河北北方学院药学系，河北省神经药理学重点实验室，张家口，075000，中国

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种普遍的神经退行性疾病，它最早是由德国一位叫爱罗斯·阿尔兹海默的精神科医生描述后以自己的名字命名的［1］。据近期调查显示，2016 年有4 000 万人患病，其中中国占25%，平均每年增长30 万例，预计到21 世纪中叶中国会突破3 000 万人［2］。统计数据显示，这种病的病例多发于老年或者老年前期，85 岁以上发病率最高，农村多于城市，北方多于南方，女性多于男性［3］。如今伴随着全球老龄化速度的加快，AD 已经成为第四位导致人类死亡的主要疾病，位于心脏病、癌症、脑卒中之后［4］，引起全球研究者的关注。

导致AD 的因素有很多都可以在我们生活中找到。首先，最根本和最主要的因素是年龄，年龄越大患病率越高，随着年龄的增长，发病率也在增长。其次有遗传因素，通过对于AD 患者家族基因的研究，发现了三个致病基因，即早老素1 基因、早老素2 基因和β淀粉样前体蛋白基因［5］。此外，脑部缺血缺氧、脑部创伤、内分泌失调以及中毒，个人文化程度不高，面临很大压力以及缺乏运动，微生物与微量元素的缺乏等可以导致AD的发生［6］。

AD 的病理特征表现为细胞外淀粉样蛋白斑块和细胞内神经原纤维缠结，还有在患者体内大量减少胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱与大量损失神经元细胞等［7］。该疾病的发病机制尚不明确，目前只存在许多假说β淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积假说，tau 蛋白过度磷酸化假说，金属离子代谢假说，胆碱能假说等［8］。但是单独一个假说都无法周全的解释AD 的病理特征，目前主要认为是多种因素共同发挥作用才导致了这种疾病的发生。

经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，治疗AD 应用于临床的药物仅有五种，分别是胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors，ChEIs）：加兰他敏（galantamine）、利斯的明（rivastigmine）、他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂美金刚（memantine）［9］。由于阿尔茨海默症的发病机制很复杂，这些药物只能改善患者的临床症状，不能从根本上解决。除了这几种药物还有其他药物如以tau 和Aβ为靶点的药物大部分处于临床研究阶段。

1 胆碱酯酶抑制剂

大脑中的一种神经递质叫做乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），它可以传递神经冲动，它的含量下降被认为与AD 有关，在体内的降解主要通过胆碱酯酶。胆碱能假说认为AD 患者的临床表现与胆碱能活性下降有关，AD 患者的认知功能相关区域，如海马、顶叶等都存在胆碱酯酶活性下降和乙酰胆碱合成、释放、摄取等下降的现象［11］。据研究显示也表明了AD 患者胆碱能存在缺陷，包括大脑投射胆碱能基底皮质的减少、基底核胆碱能细胞体丢失和和大脑中胆碱乙酰转移酶活性下降，其中海马区和大脑皮质最为明显［10］。所以，通过一定手段补充胆碱能的缺失，就能够改善其认知障碍。相应的药物有M 受体激动剂，N 受体激动剂，乙酰胆碱的合成前体和胆碱酯酶抑制剂等。临床上最常用胆碱酯酶抑制剂来维持大脑内乙酰胆碱的含量，它可以阻止乙酰胆碱酯酶发挥作用，使乙酰胆碱的水解减少，最终使突触间乙酰胆碱含量提升，促进神经传导的同时促进神经元的再生和发育，进而改善患者的症状。此外，胆碱酯酶活性部位分为三部分，分别是起催化作用的“谷底”底部、固定底物和乙酰胆碱作用的外周阴离子位点和与芳香基底物结合时起着重要作用的疏水性区域［12］。

1.1 加兰他敏

加兰他敏，1995 年由保加利亚议公司研发并在奥地利获得批准上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂，也是第二代可逆性竞争性抗胆碱酯酶药［13］。它也是一种生物碱，从石蒜科植物中提取，可用于早期AD 患者。它以高效低毒的优势而存在，其中，大脑中乙酰胆碱含量的升高是其主要作用。加兰他敏通过与乙酰胆碱抢夺结合乙酰胆碱酯酶的位点，提高乙酰胆碱的含量。所以在脑中乙酰胆碱含量不多的部位也就是患处，它就可以发挥优势，更多结合乙酰胆碱酯酶，升高突触内乙酰胆碱含量，使突触后神经元功能得到改善，最终使患者认知功能得到恢复［14］。它的优势在于只针对于胆碱能严重缺陷的脑区，胆碱能正常的区域没有影响［15］。值得注意的是加兰他敏是处方药，必须由医生根据病情开处方拿药。它还有心动过缓、心力衰竭、食管穿孔、胃肠道出血、血小板减少等严重的不良反应。

目前，临床上常见的药物制剂有氢溴酸加兰他敏片（galanthamine hydrobromide tablets），白色片剂或薄膜衣片，除去包衣后显白色，规格为4 mg 或8 mg，在使用过程中需要遮光密闭保存。它对于AD 患者的记忆、联想以及人像回忆等能力均有提高，可改善患者脑器质性病变引起的记忆障碍［16］。值得注意的是，对于心脑血管系统，胃肠道系统，神经系统存在病变的患者慎用。根据中国药典，药品鉴别为：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致［17］。

1.2 利斯的明

利斯的明又名重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类的胆碱酯酶抑制剂，也是第二代抗胆碱酯酶药。目前，患者可以接触到的剂型主要包括口服液、透皮贴剂和口服胶囊等。利斯的明可以用于治疗轻、中、重度患者，改善患者的日常生活能力和认知功能。据临床研究显示，它可以抑制胆碱酯酶的活性，尤其是在海马区和皮层作用更加显著，此外，还可以降低Aβ的聚集［18］，并且其对于胆碱酯酶的抑制作用可长达24 小时，属于长效抑制剂。AD 患者越早使用利斯的明，治疗效果越明显，还有利斯的明可以增加脑血流量，防止缺血性损伤［19］，这对于合并血管危险因素的患者有好处。肝毒性不会发生在患者身上，原因在于此药物不通过肝细胞色素p450 酶系代谢，但是也会不可避免出现恶心呕吐等不良反应。

市面上可以看到利斯的明透皮贴剂（rivastigmine transdermal patch），本品为圆形贴剂，背衬层为米色，规格有4.6 mg 和9.5 mg。此药物应由对于AD 有经验的医生治疗和监测。当然它也会有恶心呕吐等不良反应。为提高生物利用度，要把它贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落，不要应用于发炎、发红和有伤口的皮肤，对于肝功能损害的患者，要进行密切监测［20］。

1.3 他克林

他克林又名四氢氨基吖啶，是经过FDA 批准上市的第一个治疗AD 的药物，也是第一代可逆性抗胆碱酯酶药［21］。它的特点是脂溶性强，可以透过血脑屏障，它不仅可以抑制降解乙酰胆碱的胆碱酯酶，提高乙酰胆碱的含量，还可以激动M 受体和N 受体从而增加患者认知功能相关区域乙酰胆碱的释放，同时提高葡萄糖在大脑的利用率，最终提高患者的认知功能［22］。他克林治疗AD 是从多个方面采取措施，多管齐下。但是它口服个体差异大，常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻和肝毒性等，且女性不良反应高于男性。因其严重的肝毒性，应用受到限制［23］。据调查显示，他克林半衰期比较短，而且食物会影响药效，所以在饭前服药，且一天四次。目前，科研工作者在保证其疗效的基础上为降低它的肝毒性，主要进行研究和改造其衍生物。

1.4 多奈哌齐

多奈哌齐又名1-苄基-4-［（5，6-二甲氧基茚满酮-2-基）甲基］哌啶，是1996 年卫才公司研发上市的第二个抗AD 的药物，也是第二代可逆性抗胆碱酯酶药，属于苄基哌啶类化合物［24］。它被批准用于治疗轻度至重度的AD，对改善患者认识外界事物的能力、精神上的障碍以及日常生活中自己照顾自己的能力有很好的疗效，已成为一线用药。因其安全有效性较好，在美国已获得公认。其结构中氮原子相邻的苄基可以与胆碱脂酶结合成复合物而发挥作用，它在中枢神经系统的海马回和皮质中选择性很高，并且对神经元的保护作用也很强。据研究，多奈哌齐没有明显的外周胆碱能作用，副作用较小，因为它可以高选择性的作用于乙酰胆碱酯酶，甚至是丁酰胆碱酯酶的1 250 倍［25］。而且多奈哌齐口服后吸收效果较好，与食物一同服用不影响它的药效，没有明显肝脏毒性，有较长的半衰期，可以一日一次给药。研究者通过分别给予患者他克林和多奈哌齐的临床试验，并对对照组和实验组进行简易智力状态检查表（mini-mental state examiniation，MMSE）认知功能评价，此表包括注意力、语言、即刻记忆等多个项目测试。最终得出结论对改善患者认识外界环境的能力和提高患者生活质量的能力，多奈哌齐较他克林效果更好，值得推广［26］。当然其也有严重的不良反应如房室传导阻滞、尖端扭转型室性心动过速、心房颤动、心绞痛等。与其用药它一样需要遵循医嘱，哮喘或者是阻塞性肺病患者慎用。

现在市面上可以见到盐酸多奈哌齐，其原料药为类白色结晶性粉末或白色粉末，易溶于三氯甲烷，溶于水，微溶于乙醇［27］。不同制剂不同规格其疗效存在差异，以片剂为例，它的规格分别有5 mg 和10 mg。此药既可用于治疗AD，又可以治疗血管性痴呆。主要不良反应为恶心、呕吐、共济失调、耳鸣等。对于药物鉴别，盐酸多奈哌齐比较广泛，光谱、色谱和化学鉴别都可以实现。对于药品的鉴别，以红外吸收光谱为例，本品吸收图谱应与对照品吸收图谱一致［28］。

1.5 石杉碱甲

石杉碱甲（huperzine A）是中国科学家发现的可逆性胆碱酯酶抑制剂［29］，很有药用前途。它生物活性高分子小有较高的脂溶性可以透过血脑屏障，可以选择性的抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高突触间隙的乙酰胆碱含量，进而兴奋神经元的传导［30］。此外，它也可以有效地刺激患者的记忆和学习的能力，经过长时间的作用，可以显著提高患者的认知能力。动物实验表明，石杉碱甲生物利用度很高，主要通过尿液形式排出体外。

可以查到得药物制剂有石杉碱甲片（huperzine A tablets），白色片状制剂，每片含药物5 μg。需要在没有光照且密闭的环境下，于阴凉干燥处保存。本品对于患者的记忆联想和图像回忆有提高的作用，对正常人的记忆能力也有增强的效果［31］。对于剂量大的患者可出现头部眩晕、呕吐、全身软弱无力等。一般都可自行消失。对于药品鉴别，在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致［32］。

2 NMDA 受体拮抗剂

NMDA 受体，谷氨酸受体中化学结构为离子型受体的一个亚型，它不仅在神经系统发育过程起很大的作用，如神经元的生存和神经元树突的调整，轴突结构发育以及参与突触可塑性的形成等，而且在形成神经元回路中也扮演重要的角色［33］。已知由谷氨酸介导的兴奋性毒性会引起钙超载和线粒体功能障碍现象，最终一氧化碳的含量升高，可能对细胞不利，可能在细胞内形成高浓度的氧化剂，导致神经元的凋亡，同时提高正常背景噪音，导致学习记忆形成受阻，最终诱发AD［34］。NMDA 受体拮抗剂可以阻断这种异常神经传导和减缓记忆损伤，从而有效地预防神经损伤和学习能力的下降。

美金刚（memantine）是在目前市面上可以买到的唯一NMDA 受体拮抗剂，也是被FDA 批准的治疗中、重度AD 的第一种药物。美金刚是神经保护类药物，以其良好的安全性和耐受性著名，主要用于中、重度的患者，尤其是对于功能损害更为严重的患者，治疗效果较好［35］。其机制与阻断由于病理原因致使谷氨酸浓度升高而导致的神经元损伤有关［36］，从而改善患者的病症和提高其认知功能。尽管美金刚为当前治疗中、重度阿尔茨海默症的首选药物［37］，但其也无法扭转疾病的进程，同为对症下药，仅改善患者的生存质量。美金刚也是处方药，医生根据患者的病情开处方后，患者方可拿药，不良反应主要包括癫痫、高血压、心动过速、抑郁、失眠等［38］。对于中、重度的AD 患者，美金刚可以与胆碱酯酶抑制剂合用，比单用对于痴呆症和认知功能障碍的患者的整体疗效好，其中，美金刚和多奈哌齐的复方制剂已用于治疗AD［39］。

在市面上可以找到盐酸美金刚片，它为薄膜衣片，去除包衣后呈白色或者类白色，规格为10 mg。可空腹食用或者与食物同服，对于肾功能不全者要酌情考虑，癫痫患者或有警觉病史的患者慎用。其常见不良反应有头晕、头痛、便秘和高血压［40］。