肺癌根治术中淋巴结清扫方式的研究进展

秦政，葛明建

（重庆医科大学附属第一医院胸外科，重庆）

0 引言

肺癌现仍为世界上发病率最高的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），手术是目前唯一可能治愈非小细胞肺癌的治疗方式，一个影响预后的重要因素即为淋巴结是否已出现转移[1]，手术后将根据转移的淋巴结组及数量进行病理分期，并针对性进行后续治疗，而为了准确分期又尽量对患者减少伤害，淋巴结的清扫方式的选择就十分重要。根据目前欧洲胸外科医生学会(ESTS)的指南推荐淋巴结切除术类型为：(一)选择淋巴结活检（selected lymph node biopsy）；(二)采样或系统性采样活检（sampling or systematic sampling）；(三)系统性淋巴结清扫（systematic node dissection, SND）；(四)肺叶特异性淋巴结清扫（lobe-specific systematic node dissection）；和(五)扩大淋巴结清扫（extended lymph node dissection）[2]。本文现就淋巴结清扫方式的相关研究进展予以综述。

1 肺癌的淋巴结转移方式及规律

在我们的肺内，除了肺泡，支气管，丰富的肺泡毛细血管等组织结构外，还在脏层胸膜下、肺间质内分布着成簇的淋巴结，各个淋巴结之间的连系着密集的淋巴管，这本来为人体防线的淋巴系统，却也是肺癌的最主要的转移途径[3]。自1968 年国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来，随着对解剖结构的深入认识，在最新的淋巴结解剖中，人体的肺淋巴结大致被分为了：（1）锁骨上区淋巴结;（2）上纵隔区淋巴结（2、3、4 组淋巴结）；（3）主动脉旁区淋巴结（5、6 组淋巴结）；（4）下纵隔区淋巴结（7、8、9 组淋巴结）；（5）N1 淋巴结（10-14组淋巴结）。而在临床工作中，我们通常以气管分叉为界，将纵隔淋巴结简单分为上、下纵隔区两部分[4]，以方便研究肺NSCLC 的转移规律，就目前已研究发现的肺癌淋巴结转移规律[5-7]，大致按照肺内淋巴结→肺门淋巴结→纵隔淋巴结的顺序发生转移，而研究表明位于上叶的肿瘤更容易转移至上纵隔区的淋巴结，位于下叶肿瘤更多地转移下纵隔淋巴结，中叶的肿瘤稍微特殊一点，主要转移至右肺内、叶间、肺门、2、4、7 组淋巴结。此外，尚有部分跳跃式转移的案例，即肺癌转移跳越过N1 组淋巴结直接转移至N2 组淋巴结，而跳跃转移出现于下叶肺癌的情况较多。

2 肺癌根治术中淋巴结清扫方式的研究及进展

淋巴结转移是肺癌最主要的转移扩散途径，为了追求较好的预后，NSCLC 的标准手术方式不仅需要切除肿瘤所在肺叶，还要同时切除肺癌转移可能性较高的纵隔淋巴结，肺组织切除+淋巴结切除术共同组成了肺癌根治术，手术医生术前将根据肿瘤的大小、位置，决定肺组织切除的方式，同样也需要选择淋巴结的清扫方式。以往受限于检查技术，肺癌发现时往往偏晚期，淋巴结已经出现转移，需要尽量多地切除淋巴结方能降低术后复发几率，现在随着影像学技术的进步，低剂量胸部CT 的逐渐普及，肺癌能被及时发现，越早期的肺癌，淋巴结的转移可能也就越小，那么为了在保证手术根治的同时又减少对病人的创伤，淋巴结清扫方式的选择便显得尤为重要。现将各淋巴结切除方式介绍如下。

2.1 选择淋巴结活检（selected lymph node biopsy）

选择性淋巴结活检多用于无法切除肿瘤的情况下，譬如单独给予颈部可疑肿大淋巴结的活检，可以帮助明确N 分期[8]。而如果需要活检的淋巴结位于纵隔的话，以往需要剖胸探查方能完成的淋巴结活检，现已有更低的创伤，更简便的方法替代，比如纵隔镜检查术，能准确应用于活检于所有上纵隔淋巴结以及5 至7 组淋巴结，并且各类并发症的发生率较低，相关研究表明其敏感性及特异性分别高达90%和100%[9]。另外，超声内镜引导针吸活检术可对纵隔镜较难抵达的淋巴结进行活检，对于异常淋巴结其敏感性及特异性可达90%和97%[10]。支气管内超声引导针吸活检术可对第1 组、2 组、4 组、7 组以及10 组淋巴结进行多次针吸活检，其敏感性及特异性与纵膈镜检查接近[11]。针吸活检术相比纵膈镜检查创伤更小，相对安全，并发症出现几率也更小，而由于针吸采取的标本量较少而可能出现假阴性诊断。

2.2 系统性淋巴结清扫及淋巴结采样

此两种淋巴结切除方式是现阶段肺癌手术中较为常用的淋巴结清扫方式，其中，欧洲胸心外科的指南中将系统性淋巴结清扫（systematic node dissection, SND）的切除标准定义为[12]：要求最少切除6 组淋巴结，其中叶内淋巴结通常随着肿瘤所在肺叶的切除被一并切除，左、右肺的非小细胞肺癌的淋巴结清扫必须包含肺门、叶间淋巴结，淋巴结采样定义为仅还需至少切除包含隆突下淋巴结在内的3 组纵隔淋巴结，并要求切除淋巴结的同时完整清除其周围的脂肪组织；淋巴结采样则为仅针对怀疑肺癌转移的淋巴结进行切除，通常切除的淋巴结数目少于SND，也有学者将肺叶特异性淋巴结清扫也称为淋巴结采样[13]。如果按照SND 的要求对相应组数的淋巴结进行采样，也可称之为系统性淋巴结采样。

在现在的肺癌手术中，肺叶切除术加SND 已作为NSCLC 的主流手术方式，在肺癌治疗中广泛应用，但也不乏学者质疑采用该术式给病人带来的获益少于风险。肺癌手术究竟是否必须要采用SND，系统性采样能否替代，两种术式对于肺癌患者预后的影响目前仍存在争议，部分学者坚持认为采用系统性淋巴结采样对患者伤害较小，且显著减少如乳糜胸、喉返神经麻痹等并发症的发生，缩短术后带胸引管时间，降低死亡率等[14]，对于术前考虑偏晚期的肺癌患者甚至可以先行系统性采样，经过快速冰冻活检若明确已产生淋巴结转移后，再行SND。主张肺癌根治术中可直接行SND 的学者则认为，SND 术后并发症发生率及死亡率,与系统性淋巴结采样相比无明显统计学差异[15]，且在提高分期准确性，控制局部转移方面优势更大，尤其是中晚期 NSCLC，因其淋巴结转移可能性相对较大，术中直接行系统性的纵隔淋巴结清扫，可节约手术时间，并且切除潜在的发生转移的淋巴结，提高肿瘤分期准确性。Keller等[16]将373 名Ⅱ期和ⅢA 期（已出现N1，N2 组淋巴结转移）的NSCLC 患者，随机分为淋巴结采样组及SND 组，以研究2 种淋巴结清扫方式对患者的生存率的影响，最终的研究结果表明：就中位生存期来比较，接受SND 的患者为 57.5 个月，接受淋巴结采样的患者的为 29.2 个月，对于出现N1 组淋巴结转移的患者，系统性淋巴结清扫组及淋巴结采样组分别为66.4 个月和45.2 个月；对于出现N2 组淋巴结转移的患者，则分别为38.2 个月和22.2 个月；三组数据间均存在显著统计学差异。吴一龙等[17]也曾研究了532 例患者的淋巴结清扫方式与其长期生存率的关系,通过对患者分别实施SND 和淋巴结采样,追踪并分析得出的结论为：对于Ⅱ期NSCLC患者，接受SND 的患者5 年总体生存率为50.42%，淋巴结采样组的患者为34.05%，差异具有统计学意义（P=0.0284）；对于ⅢA 期NSCLC 患者，其5 年总体生存率分别为26.98%和6.18%，差异具有统计学意义（P=0.0243），最终的结论是相较于淋巴结采样，SND可提高患者长期生存率，尤其是可以提高中晚期 NSCLC 患者的长期生存。

2.3 特异性淋巴结清扫

虽然各种临床研究均将肺叶+SND 清扫作为肺癌的标准根治术，但是也有研究者认为可以从淋巴结的转移规律入手，进行特异性淋巴结清扫，特别是对于今年越来越多的早期NSCLC。对肺癌的淋巴结转移规律的探究自上个世纪至今从未停止，早在1956年，英国的Nohl 便发现了肺癌的淋巴结转移与肺癌位置有着特异关系[18]，Okada 等[19]也在1998 年研究发现上叶肿瘤出现上纵隔淋巴结转移的几率较大，而下叶肿瘤更容易发生隆突下淋巴结等下纵隔淋巴结转移，因此提出，依据肿瘤所在位置，清扫特定纵隔淋巴结的特异性淋巴结清扫方式，并结合术中快速冰冻病理活检，而这特定区域的纵膈淋巴结便可代称为“哨兵淋巴结”，如果术中切除“哨兵淋巴结”后行快速病理活检提示无癌转移时，便可终止切除剩余部位的纵隔淋巴结，“哨兵淋巴结”如果在快速病理活检中提示已出现癌淋巴结转移时，则需进一步追加实施完整的SND。而后在2017 年Adachi 等[20]对叶特异性淋巴结清扫具体定义为，除了肺内+肺门淋巴结常随肺叶一起切除，需要再加上特异的纵隔淋巴结，如右肺上叶的NSCLC 需清扫同侧第2、4 组淋巴结，左肺上叶的NSCLC 清扫同侧第 4、5、6 组淋巴结，下叶肺的NSCLC 则清扫同侧第 7、8、9 组淋巴结，右肺中叶的NSCLC 无特定的淋巴转移规律，建议直接行SND。可查询的资料里有多项临床回顾性对照研究[21-22]报道，对于早期NSCLC，术中行特异性淋巴结清扫组，相对于SND 组，其出血等并发症的发生率明显降低，其5 年生存率无统计学差异。不过也有研究指向相反的结果，Maniwa 等[23]在对比叶特异性淋巴结清扫与 SND 时 ，受限肯定二者在总体生存率上差异无统计学意义，但叶特异性淋巴结清扫患者的后期复发率高于接受 SND 的患者。Marc Riquet[24]也在2014 年回顾了1779例接受过肺叶切除术的患者，并根据肿瘤所在位置分为6 组：右肺上叶组、右肺中叶组、右叶下叶组、左肺上叶固有段组、左肺上叶舌段组，左肺下叶组，记录每组的 pN 状态，以分析肿瘤所在位置与淋巴转移的规律，最终得出结论为肿瘤坐在肺叶位置并不能提示淋巴结转移的情况。Bille 等[25]也在2017 的研究中发现针对部分I期 的 NSCLC 患者，16%的患者存在叶特异性淋巴结清扫范围以外的N2 淋巴结转移，最后得出结论是即使是在临床第一阶段的非小细胞肺癌中，为了能得到更准确病理分期及更好的预后，仍建议术中实施 SND 而非叶特异性淋巴结清扫。

综上，在经过各国学者，多年多种淋巴结清扫方式的尝试后，目前最为世界接受的NSCLC 的治疗方式是仍然是肺叶切除+SND，但特异性淋巴结清扫的理念也给人以极大启示，或许在不远的未来，只要能在术前排除跳跃性转移，术中冰冻活检能准确提示淋巴结的微转移，或许肺叶特异淋巴结清扫便能替代SND，成为新的主流术式。

2.4 扩大纵隔淋巴结清扫

扩大纵隔淋巴结清扫（ESND：extended systematic nodal dissection）在肺癌手术的发展中时常被提出，高明的手术医生在大的方面尝试着将淋巴结的清扫范围扩大至对侧或者颈部，也有从小的当面着手将纵隔淋巴结清扫“扩大”至清扫淋巴结及周围脂肪组织，后者现已纳入SND 的清扫标准。在可探究式文献中发现，最早的ESND 手术方式出现在1990 年，即日本的Hata[26-27]等提出的通过从正中劈开胸骨，联合颈部切口行扩大纵隔淋巴结清扫，纵观历史，这似乎也是最能彻底地清扫纵隔及颈部淋巴结的手术方式，但伴随的代价也很大，诸如术中较大的创伤、较多的出血，以及较高的术后并发症等，而其优点仅仅是提升了N 分期的准确，显然是不足以推广开来。Kaseda 等[28-29]于 1996 年尝试着在电视辅助胸腔镜手术中进行扩大清扫，术中利用小型牵开器，在切除隆突下淋巴结后，能将淋巴结探查范围扩大至对侧肺门处，并提高了胸腔镜手术中的淋巴结切除的数量，使之与开胸手术基本等同。Schirren 等[30]也在针对袖式肺叶切除手术时尝试将淋巴结的清扫范围扩大至N3,即在术侧的纵隔淋巴结完全清扫的前提下，在右侧手术时，同时切除第2L、4L、10L 组淋巴结，左侧手术时切除范围为第4R、10R，并在100 位患者中发现3 例N3 组淋巴结转移。随着新技术的发展，纵隔镜的应用为人们提供了新的手术思路，Kuzdza[31-33]提出ESND 方式——经颈扩大性纵隔淋巴结清扫术（transcervicalextendedmediastinallymphadenectomy, TEMLA）。 该术式在颈部行领式切口，利用牵引器抬高胸骨，在直视下可清扫第1 组、2R 组、2L 组、3a 组、4R 组、4L 组淋巴结，辅助使用电视纵隔镜后可继续探查至第5 组、6 组、7 组淋巴结及部分第8 组淋巴结。相较于传统开胸的方式，TEMLA 能对大部分纵隔淋巴结进行探查及切除（无法探查至第9 组），且具有创伤较小、术中及术后并发症发生率较低等优点，而且能保证对淋巴结的彻底清扫，但其缺点是，对于病灶的切除仍需通过开胸手术或胸腔镜手术完成，总体手术时间延长，而且目前尚缺乏决定性证据支持TEMLA 对NSCLC 的预后影响优于SND。

回顾ESND 研究的历史，我们发现ESND 的定义与SND 的范围相关，以往的针对已出现淋巴结转移的病人，为了获得更好的预后而有意地切除更多的淋巴结，技术尚不成熟时提出的ESND，经过了技术沉淀后，现如今已有部分归类于SND 的范围内，或者说，SND 现如今的定义，正是在一代又一代具有创新精神的研究者不断进行扩大的尝试而完善的，后续的对ESND 的研究中或许又会有新的概念被提出，甚至影响SND 的定义。

3 总结

现在21 世纪已走完2 个十年，经济发展带来的空气污染，以及人们吸烟等问题使肺癌的发病率居高不下，淋巴结的清扫作为肺癌根治手术的重要一环，在长久的抗癌史中发展出具有各种用途和适应证的不同方式，但是随着对肺癌的进一步了解，手术经验的持续积累，如今被认为主流的淋巴结清扫方式，也可能更加高效且更加微创的术式替代。