原发性肝癌血管生成及靶向药物治疗研究进展

董旭，潘耀振

(贵州医科大学,贵州 贵阳)

0 引言

肝细胞癌（HCC）是导致癌症死亡的主要原因之一，在全球癌症相关死亡排名中居第四位[1]。多数肝癌患者存在晚期疾病，预后较差，在亚洲患者中，依据随机效应模型研究显示，LC的1 年、3 年和5 年生存率为34.8% 、19%和18.1%[2]。原发性肝细胞癌是富含血管的实体肿瘤，存在明显的血管增生和血管异常，如动脉化和窦状毛细血管化[3]。肝癌的生长有赖于肿瘤血管的生成，肿瘤血管生成是一复杂的生物学过程，由现有的微血管系统的不稳定引起，这将导致血管的高通透性、细胞外基质的重塑和内皮细胞的激活，内皮细胞激活后，其增殖、迁移并形成新的血管，随后周皮细胞的激活和补充稳定了新血管。在正常情况下，促血管生成因子的表达与抗血管生成分子的释放相平衡，而在HCC 中，肿瘤细胞、血管内皮细胞、免疫细胞产生的血管生成因子净过剩，这种失衡使内皮细胞激活，随着周细胞的激活和补充，导致血管生成加速和异常血管的生成[4-5]。与肝硬化患者相比，HCC 患者血浆促血管生成生长因子（VEGF）、血管生成素-2 (Ang2)和血小板衍生长因子(PDGF)浓度升高，其他血管生成因素可能参与肝癌血管生成，如PlGFs,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),转化生长因子(TGF-α、TGF-β),肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子,炎症因子il - 4、il - 6，il-8 等[6]。现就肝癌血管生成的重要分子基础，目前治疗肝癌的相关靶向药物做一综述。

1 肝癌血管生成的分子基础

1.1 VEGE 和VEGEFR

VEGF 是调控血管生成的主要生长因子，其包括VEGF-A,VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,PLGF 也属于此家族，VEGF 可通过结合高亲和力的络氨酸受体激酶来介导传向血管内皮的血管生成信号。这些受体包括VEGFR-1（Flt1），VEGFR-2（Flt1/KDR），VEGFR-3（Flt4），其中VEGFR-2（Flt1/KDR）最最要，在几乎所有的内皮细胞中均表达[7]。VEGF-A 与其受体结合后可触发细胞下游通路的激活，最终导致内皮细胞增殖和迁移，并形成新的肿瘤血管分支，这是肿瘤快速生长和扩散所必需的；这些血管有不正常的血管渗漏，部分原因是VEGF 的过度表达，导致高间隙压区和严重的低氧坏死，这两者都能进一步驱动恶性潜能；在HCC 中，循环中的VEGF 水平在HCC 中升高，并与肿瘤血管生成和进展相关[8]。高肿瘤微血管密度、局部和循环血管内皮生长因子增加与疾病进展迅速和生存率降低之间的关系的观察支持了对肝癌血管内皮生长因子途径定向治疗的评估[9]。临床前研究也支持在肝癌中靶向血管内皮生长因子轴[10]。

1.2 PDGF/PDGFR

PDGF 家族包括PDGF- a、PDGF- b、PDGF- c、PDGF- d 多肽同型二聚体和PDGF- ab 异质二聚体，PDGFs 与其它间质细胞（如成纤维细胞、平滑肌细胞和周皮细胞）上表达的PDGF 受体（PDGFR）-A 和-B 酪氨酸激酶受体结合，结合后激活与之相同或相似的途径，促进血管内皮生长因子的生成[11]。在人HCC 中，PDGFR-a 过表达与微血管密度及预后不良有关，观察到PDGFR- A、PDGFR-b 和VEGF 共表达与HCC 患者生存期下降相关，提示PDGFR 和VEGFR 信号可能存在相互作用；然而，PDGF 通路作为HCC 血管生成抑制靶点的临床意义尚不清楚[12]。虽然索拉菲尼和其他TKIs 可能以PDGFR 为靶点，但TKIs 也会抑制其他途径;因此，PDGF 通路对整体临床益处的相关影响尚不清楚[13]。

1.3 FGF/FGFR

成纤维细胞生长因子是一种肝素结合生长因子，共有22 个家族成员，并作为4 种受体酪氨酸激酶(FGFR-1、-2、-3 和-4)的配体，FGFs 和fgfr 广泛表达，具有多种功能，包括调节细胞生长和血管生成的分化；肿瘤生长初期，FGF-2 和VEGF-A 的相互作用可诱导新生血管的形成和肿瘤的进一步生长。FGF-2 和VEGF-A与HCC 肿瘤血管生成中毛细血管化的窦状液增多有关，FGF 刺激可调节微环境中调节内皮细胞的整合素表达，从而改变血管生成所需的细胞参数[14-15]。FGF 和VEGF 通路之间潜在的协同作用可能有助于晚期HCC 肿瘤对VEGF 抑制剂索拉非尼的耐药性，然而，其血管生成机制尚不清楚，相比之下，其他FGF/ fgfr 联合体可能对HCC 增殖的影响更相关[15]。

1.4 血管生成素

血管生成素1 (Ang1)和2 (Ang2)是内皮细胞上促进血管生成的Tie2 受体的配体，虽然Ang1 在血管支持细胞中广泛表达，但Ang2 的表达仅限于血管重构部位[16]。Ang2 和Ang1 具有相同的结合亲和力，Ang2 拮抗Ang1 介导的Tie2 活化，这种相互作用可能调节该通路，在正常组织中，Ang1 似乎可以稳定血管，在抑制这种相互作用的重塑区域中，ang2 的表达增加，使血管支持细胞不稳定，这是在VEGF 存在时促进血管增殖或发芽的必要步骤[17]。Ang2 在肝硬化中升高，在HCC 中也明显升高，提示该血管生成素通路可能在肿瘤血管生成中发挥作用，可能与VEGF 配体协同作用[18]。尽管一些单独针对这一途径或联合索拉非尼的药物已经在临床中进行了测试，但任何潜在的临床益处仍有待证实。

1.5 内皮素

内皮素在内皮细胞的增殖中上调，是转化生长因子-b 的辅助共受体，内皮素不仅拮抗转化生长因子-b ，它控制内皮祖细胞向功能性上皮细胞的过渡，内皮素的表达与肝癌的分期、肿瘤分化及侵袭性肿瘤行为有关，内皮素通过增加VEGF 的表达促进肝癌细胞的侵袭转移[19]。尽管有这些观察，靶向这一途径的临床相关性仍不清楚。

2 肝癌的抗血管生成治疗

抗血管生成治疗在治疗HCC 中的作用已得到公认。通过靶向药物抑制肿瘤血管生成有助于提高晚期肝癌患者生存时间。

2.1 索拉非尼

索拉菲尼是一种具有口服活性的多靶点小分子络氨酸激酶抑制剂（TKI），能抑制Raf 激酶和血管生长因子受体胞内激酶通路[20]。索拉菲尼被批准用于晚期HCC 靶向治疗的一线用药，I 期实验中显示1 例患者依照标准RECIST 评估获得了部分客观缓解，客观缓解时间持续时间大于6 个月，随后的II 期实验显示3 例获得客观缓解，OS 为9.2 个月，III 期SHAPP 实验证实该药相比单独应用BSC 具有生存获益，该III 期实验证实索拉菲尼治疗组患者比安慰剂组的OS 更长（10.7 个月vs7.9 个月，P＜0.001）[21-24]。一项纳入307 名患者的研究显示，索尼菲尼联合TACE 治疗并没有明显改善TTP（169 天VS 166 天，P＜0.01）[25]。

2.2 仑伐替尼

仑 伐 替 尼(Lenvatinib)是 靶 向VEGFR-1（Flt1），VEGFR-2（Flt1/KDR），VEGFR-3（Flt4）的多络氨酸酶受体抑制剂，还能抑制血小板衍生生长因子受体，成纤维细胞生长因子受体1-4 型，RET 及KIT[26]。NCCN 指南建议可将其作为肝功能评分（Child-Pugh）为A 级肝癌患者的一线用药，该药的II 期实验证实，37%的患者获得部分缓解，41%的患者疾病稳定，中位OS 为18.7 个月，随后的研究证实其疗效并不比索拉菲尼差，中位OS13.6 个月vs12.3 个月，客观缓解率较索拉菲尼更高（24%vs9%），且中位TTP更长（7.4 个月vs3.7 个月）[27,28]。

2.3 舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服多靶点络氨酸酶抑制剂，与索拉非尼相比，它对VEGFR1 和VEGFR2 的活性更强，也靶向PDGFR-α，PDGFR-β,c - kit, FLT3、RET 和其他激酶，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长、转移[29]。舒尼替尼的II 期实验显示，中位RFS和OS 分别为3.9 个月和9.8 个月，一项纳入1074 名患者的III 期研究显示，舒尼替尼中位OS 较索拉菲尼差（7.9 个月 vs10.2 个月），尽管舒尼替尼能够抑制血管生成，但不能替代索尼菲尼用于晚期肝细胞癌的初始治疗[30]。

3 结语

晚期HCC 的分子异质性与血管生成相关的多种复杂途径相结合，其血管生成的机制仍存在诸多谜团。虽然抑制血管生成治疗HCC 已经成功地转化为临床应用，但更好地理解血管生成在HCC 中的分子基础应该会让我们在利用这类治疗方面取得进一步的进展。目前靶向血管生成的方法，包括新的发展策略，寻找预测性生物标志物，以及将抗血管生成治疗与免疫治疗等其他全身治疗方式相结合的前景，应有助于改善HCC 患者的预后。