PCI 在左主干病变中的治疗进展

严龙辉，蒋峻

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州）

0 引言

通常，冠状动脉左主干起源于左冠状动脉窦，行走于左心耳与肺动脉之间，随后分支为前降支（LAD）及回旋支（LCK）[1]。左主干病通常由动脉粥样硬化引起，病灶较少是局限性的，约90%的病灶累及前降支，超过80%的病灶累及分支[2]。左主冠状动脉循环支配大量心肌细胞，其狭窄明显增加不良心脑事件的发生率[3]。在过去，对于需要进行血运重建的左主干病变，冠状动脉搭桥术（CABG）是其治疗的“金标准”，PCI 是一度被认为是左主干治疗的禁区，仅作为高手术风险患者替代方案或紧急救助措施。从1977 年首次报道冠状血管PCI 术后的40 余年中，CABG 与PCI治疗左主干病变仍争论不断，并进行了多项围绕两项治疗策略的有效性及安全性随机对照试验。其中，第一个比较药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）TAXUS 与 CABG 治疗无保护左主干或三支病变的前瞻、多中心、随机、对照的临床研究[4,5]。首次通过SYNTAX 评分对患者进行危险分层，并依次指导治疗。SYNTAX研究已经成为比较PCI 和 CABG 治疗冠状动脉多支病变和无保护左主干病变的里程碑。其研究结果表明，SYNTAX 评分测得解剖学复杂性低、中级患者，1 年、5 年、10 年的全因死亡、心源性死亡和心肌梗死发生率没有明显差异[5-7]。2018 年发表的一项比较CABG 与PCI 两种血运重建策略死亡率差异的meta 分析表明，左主干病变患者5 年死亡率没有差异[8]。这些研究结果为左主干病变的血运重建策略提供了依据，越来越多的左主干患者进行了PCI 治疗。随着新一代支架（二代药物洗脱支架、生物可吸收支架）的出现，血管内超声、血流储备分数等技术的发展，介入学家们逐渐意识到左主干病变血运重建前的全面评估的重要性。本综述主要描述了左主干病变PCI 治疗的当代进展。

1 CABG 与PCI 的临床试验及meta 分析、指南

1.1 临床试验

Syntax 试验是第一个比较第一代药物洗脱支架（紫杉醇支架）与CABG 治疗无保护左主干病变的前瞻、多中心、随机、对照的临床研究。该研究共纳入1800 名三支血管和/或左主干病变（705）患者，主要终点为1 年主要心脑血管不良事件(MACCE)的综合，包括全因死亡、脑血管意外/卒中(CVA)、心肌梗死和重复血管重建。其1 年随访结局提示：CABG 与PCI 组患者主要心脑血管不良事件复合终点发生率没有明显差异（13.7%vs15.8%，P=0.44）；CABG 组脑血管意外/卒中(CVA)发生率较高（2.7%vs0.3%，P=0.009）而PCI 组的1 年内再次血运重建率明显高于CABG组（6.5%vs 11.8%，P=0.02）。解 剖Syntax 评 分 为 低 或 中 的 患者,MACCE 复合终点发生率两组无明显差异，而高分组PCI 患者的MACCE 结果更高（12.9%vs25.3%，P=0.008）,这是由于PCI 组更高的血运重建率（4.8%vs17.1%，P＜0.001）[5]。对于左主干病变，随后公布的5 年及10 年随访结局支持1 年随访结论。需注意的是，由于该实验未能达到非劣性标准，关于左主干病变的结局是由假设分析产生。

与早期试验中使用的第一代支架相比，现代金属药物洗脱支架内血栓率较低，且具有更好的安全性和有效性[9,10]。评估新一代药物洗脱支架的临床试验目前只有EXCEL 和NOBLE 试验[11,12]。EXCEL 试验共纳入1905 名（syntax 评分为低或中）左主干病变患者，对比了使用依维莫司支架与手术治疗患者的3 年全因死亡、卒中、心肌梗死复合终点结局（15.4%vs14.7，P=0.02）。PCI 治疗组有更高的缺血导致的3 年血运重建风险（12.6%vs7.5%,P＜0.001），当将缺血导致的血运重建纳入3 年的主要终点时，非劣性的标准仍然得到满足（23.1%vs19.1%，非劣性P=0.01），这与Syntax 实验结论类似。次要终点中，PCI 组死亡率，卒中和心肌梗死的发生率在0-30 天内较低（4.9%vs7.9%，P=0.008），这是由于PCI 组心肌梗死发生率较低，围手术期心肌梗死在PCI 患者中占3.6%，CABG 患者中占5.9%，PCI 术后30 天内ST 段抬高MI 占0.7%，CABG 占2.3%，CABG 组3 年内自发性心肌梗死率更低。经皮冠状动脉介入治疗还比CABG 术有更少的围手术期不良事件，这是由于心律不齐，感染，再次手术，出血和输血较少所致。值得注意的是，EXCEL 实验没有将SYNTAX 评分≥33 分的患者纳入研究，但经评估仍有24%的患者SYNTAX ≥33 分。

纳入1201 名患者的NOBLE 试验，其主要终点是全因死亡率、全因死亡、非围术期心肌梗死、重复血运重建和卒中的综合结果。两组早期安全性（30 天死亡率）相似（PCI0.34% vsCABG1.2%）。Kaplan-Meier 对联合主要终点结果的5 年评估为PCI 28%，CABG18%（HR 1.51 95%CI 1.31-2.00 P=0.0044），不符合非劣效标准，CABG 的疗效显著优于PCI，主要是由于PCI 组明显升高的非手术期心肌梗死（6.9% vs 1.9%; P=0.004）及血运重建（12% vs 8% P= 0.14）。与各项研究相悖的是，该实验中PCI 组的早期（30天内）卒中发生率为0.0%，而在5 年后逐渐增加到4.9%,这些事件大多发生在1 年至5 年之间，对于该结果尚无明显的解释，也未在其他研究中发现。

NOBLE 与EXCEL 研究结果有所不同，这可能与以下几点相关：（1）主要终点及非劣性标准不同，EXCEL 主要终点不包括血运重建，非劣性绝对值为4.2%，而NOBLE 试验使用了SYNTAX试验得出的35%相对非劣性值，其中预先设定的非劣性值为6.6%[11,13]。（2）EXCEL 纳入了围手术期心肌梗死而NOBLE 排除了，而围手术期心肌梗死通常更容易发生在CABG 中。且EXCEL试验中使用的围手术期心肌梗死的定义提示广泛的心肌坏死（CK-MB＞ 10 倍上限或＞5 倍并伴有其他血管造影、心电图或影像学证据）与预后相关[14]。（3）支架不同在EXCEL 试验中主要使用薄的含氟聚合物的钴铬依维莫司洗脱支架，而在NOBLE 试验中，大多数患者使用了较厚的不锈钢生物油洗脱支架（Biolimus），这可能与二者支架内血栓形成不同（EXCEL 0.7%vsNOBLE 2%）有关[9]。现有资料对于PCI 治疗左主干病变的长期随访结局仍相当有限，需要更多临产证据及更长时间的随访进一步明确PCI 治疗左主干病变的安全性及有效性。

近期，EXCEL 与NOBLE 实验公布了随访5 年的研究结局[15,16]。EXCEL 研究经过5 年随访，PCI 组与CABG 组死亡、心肌梗死、卒中的复合终点无统计学差异，而纳入重复血运重建后，PCI 组事件发生率更高（OR 1.39 95% CI 1.13 -1.71）。NOBLE 研究同样观察到PCI 组有更高的事件发生率（死亡、心肌梗死、卒中和血运重建的复合终点，HR 1.58 95% CI 1.24-2.01)。有趣的是，NOBEL 研究随访1 年时，PCI 组与CABG 组主要不良心脑血管事件差异无统计学意义(HR 1.08 95% CI 0.71-1.64),而随访时间的延长，PCI 组主要不良心脑血管事件逐渐增多（1-5 年,HR1.9095%CI1.41-2.56）。

1.2 Meta 分析

在一项纳入4 项随机对照实验[17]，比较药物涂层支架与CABG 3-5 年（仅EXCEL 随访时间为3 年，其余均为5 年随访结局）随访结局的荟萃分析中，主要终点（全因死亡、卒中、心肌梗死的复合终点）的5 年随访结局没有差异,18.3%PCI vs 16.9%CABG，HR 1.05 P=0.53，亚组分析提示一、二代支架之间结局没有差异性。PCI 组仍表现出更高的血运重建率（HR 1.70，95%CI 1.42～2.05;P＜0.001），这是由于所有纳入研究中PCI 组血运重建率均较高。单独两组之间卒中风险是相当的，但在NOBLE 试验中观察到的高卒中率导致了高度异质性。全因死亡率与心源性死亡的合并效应无明显差异。该meta 因缺乏患者个体的数据和部分原始结果而不能做进一步的亚组分析。在另一项纳入6 项随机对照实验的荟萃分析中[18]，结合患者个体数据，进行了更进一步的亚组分析。短期内（30 天）PCI 组全因死亡、心肌梗死、中风的发生率显著降低（OR=0.64, 95% CI 0.45-0.90, P=0.01），Syntax低（≤22）、中（23-32）组，PCI 组心源性死亡的相对风险往往较低，而高分组（≥33）CABG 风险较低。在2018 年LANCETS 上发表的一篇汇总分析个体患者死亡率的文章表明，PCI 和CABG 的5 年死亡率相似（10.7%vs.10.5%，HR 1.07,95%CI0.87-1.33，P=0.52），与糖尿病和SYNTAX 评分无关[19]。

1.3 临床指南

大量的临床证据表明，对于左主干病变，PCI 是可供选择的、安全有效的治疗策略。欧洲与美国关于左主干病变的血运重建建议不断发展。在2014 年欧洲心脏病学会指南[20]，左主干病变狭窄＞90%或狭窄50%-90%且有缺血表现或FFR ≤0.80，应进行血运重建，Syntax 评分≤22 的，PCI 作为I 类推荐（证据等级B），23-32 分和≥33 分的分别为IIa 类和III 类推荐。对于所有手术死亡率低且适合的患者CABG 均作为I 类推荐。2014 年的美国指南同样根据Syntax 评分，分别为IIa（≤22）、IIb（23-32 分）和III（≥33）类推荐[21]。结合EXCEL 和NOBLE 实验结果，虽然PCI 可能导致重复的血运重建，中、长期心肌梗死风险较高，但未引起更高的全因死亡，因此在低至中等复杂程度的左主干患者中可以考虑两种血运重建策略。因此在2018 年欧洲心脏病协会仍将PCI 作为Syntax 评分＜22 的患者，作为I 类推荐（证据等级A）。而中、高解剖学复杂性的患者仍维持原先的推荐建议[22,23]。

2 术前评估

2.1 Syntax 评分

Syntax 评分通过对冠状动脉病变程度、解剖特点等进行综合评分，累及评分0-22 分为低分组，23-32 分为中分组，≥33 分分高分组（无上限），分数越高冠状动脉解剖越复杂[24]。该评分是冠脉病变PCI 术后主要心脑血管事件（MACCE）的独立预测因子[4,25]，对于LMCA 患者，Syntax 评分为≤32 分时，PCI 组1 年及5 年的主要心脑血管事件与CABG 相比没有明显升高。然而Syntax 评分是单纯的解剖评分系统，未能全面评估患者临床状态，Head 等人[19]的研究表明PCI 和CABG 的5 年随访死亡率综合分析没有差异且与Syntax 评分无关。因此，在此基础上衍生出了临床 SYNTAX 评 分（clinical SYNTAX score）、SYNTAX-II 评分等[26,27]。SyntaxII 纳入了6 项临床因素，包括年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病和外周血管疾病，肌酐清除率、左心室射血分数。随后在多个先前存在的队列中进行了验证，结果表明，该方法在指导CABG 和PCI 治疗决策方面优于SYNTAX 评分[28-31]，但由于计算过于复杂，难以在临床上推广，指南中也未对该风险分层工具进一步推荐。目前尚无一项风险评估模型能充分结合解剖复杂性与临床特点，风险模型仅作为指导，左主干血运重建策略的决定仍应多学科讨论决定。

2.2 血流储备分数（FFR）

冠状动脉介入一直是评估冠脉病变的金标准，但其狭窄程度通过目测判断。由于DEFER[32]和FAME、FAME2[33,34]试验的结果，FFR 介导的PCI 策略应用越来越广泛。通过血流储备分数FFR 可以重新评估中等程度狭窄（目测狭窄约50-90%）患者病变严重程度[32,33]。单纯的冠脉造影，往往低估了左主干狭窄的血流动力学意义，FFR 可以更好评价此类狭窄的血流动力学意义[35]。左主干病变往往涉及分支（LAD、LCX）开口处及远端病变，FFR通常需二次回拉技术确定病变对血流动力学的影响[36]。左前降支(LAD)或左旋支(LCX)狭窄将增加LMCA 狭窄的FFR 测量值[37]。这可以通过将压力线放置在未患病的血管中来避免，虽然这也会增加FFR 值，但这种影响的程度很小，并且在大多数情况下与临床无关[38,39]。最近的研究表明[40,41]，静息瞬时无波比（iwFR）可作为FFR 的替代方案，其在左主干病变中的应用尚需进一步验证。冠脉造影血流储备分数（CT-FFR）作为一项非侵入性的检查，具有较高的诊断准确性和分辨力，但仍需更多的研究数据支持[41-44]。目前认为，FFR 值＞0.80 推迟LMCA PCI 是安全的[35,45]，FFR＜0.75 提示严重的缺血，对于0.75＜FFR ≤0.8，在这种情况下应使用血管内超声进一步评估。

2.3 血管内超声（IVUS）

血管内超声（IVUS）对于评估腔内损害程度、斑块的范围、分布、形态十分重要，并且对于优化PCI 术后，保持一定最小官腔面积（MLA）以降低再狭窄率也至关重要。其可以测量血管大小以及LMCA 及其子分支内的斑块分布，从而可以在横截面水平上进行精确的最小管腔面积（MLA）测量。一项纳入354 名受试者的前瞻性试验，最终有179 名MLA ≥6mm2患者未行血运重建，152名MLA＜6mm2患者进行了血运重建（包括PCI 与CABG），2 年无事件（心源性死亡）生存率相当[46]，MLA ≥6 mm2时推迟LMCA血运重建是有效且安全。对于单独的开口和中轴部LMCA 狭窄的患者， MLA ≤4.5 mm2可以作为血运重建的参考值[47]。左主干病变常常累及分支血管（LAD、LCK）,从左主干直接使用IVUS 评估分支开口管腔，准确性相对较差，可以从LAD 和LCX 分支内进行双重IVUS 回拉来评估[48]。支架植入后，分支口部（特别是LCX）是最常见的再狭窄部位[49]，如有必要，可以通过IVUS 进行扩张，使分支开口部MLA ≥5.5mm2，以减少在狭窄，提高生存率[50,51]。IVUS 还有助于发现支架后并发症（例如解剖，支架变形）并指导适当的治疗。

3 支架植入策略

心肌血运重建的目的是尽量减少残余缺血。无论何种血运重建策略均应尽量做到达到解剖和/或功能完全血运重建。左主干病变患者由经验丰富的机构、操作员治疗，有较少的住院期死亡及更好的短期和长期预后[52,53]。与左主干分支病变相比，左主干口部及中轴部病变PCI 治疗临床效果好，术后重复血运重建较少[54]，对于左主干开口处病变，支架应尽可能少的突入主动脉，并确保覆盖开口病变并充分扩张[55,56]。DEFINITION[57]研究将左主干分支病变为简单病变与复杂病变：

1）简单病变：分支（SB）直径狭窄＜70%，病变长度＜10 mm。

2）复杂病变：分支（SB）直径狭窄≥70%，病变长度≥10mm。如果存在以下6 个次要标准中的2 个，则简单病变可转变为复杂病变：①中度至重度钙化； ②多处病变；③LAD-LCx 分叉角＞ 70°; ④主血管参考血管直径＜2.5 mm； ⑤含血栓的病变；⑥主血管病变长度＞ 25 mm。

对于简单病变，大部分采用provisional 单支架技术[58]，在置入支架后如心肌梗塞溶栓治疗后血流分级（TIMI）＜3，或FFR＜0.80，则可在更换导丝后通过T 型支架/最小突出的t 型支架植入（TAP）或Culotte 技术[59]放置第二个支架。复杂病变通常行双支架置入策略。DK (Double Kiss) crush stenting 技术作为classic crush technique 技术改良版[60]，与Culotte 技术相比，主要不良心血管事件发生率更低[61,62]，已成为复杂病变首选策略。近端优化技术（POT：proximal optimization technique）可 以 使 支 架 不 同 管径（如左主干-前降支）血管中完全贴壁。双支架置入策略最终均需POT 和吻合球囊扩张术（kissing balloon inflation）优化[63]。

4 结论

在目前的研究背景下，使用二代DES 对左主干病变是安全有效的。对特定患者而言，PCI 临床结果与CABG 相当。PCI 创伤小，回复快，而CABG 疗效更持久，重复的血运重建较少。左主干病变最好通过多学科讨论（主要由临床心脏病专家，介入心脏病专家和心脏外科医生组成），结合患者临床特点（合并症，如糖尿病，肾功能不全等），估计手术风险，评估冠状动脉解剖的复杂性；同时应考虑患者依从性，手术期望，来决定进行PCI 或CABG 或药物治疗。