LOX-1 与动脉粥样硬化的研究进展

张萌，张晋霞

（华北理工大学附属医院神经内科，河北 唐山）

0 前言

动脉粥样硬化血栓形成被认为是内皮功能、脂代谢紊乱和炎症等引起[1]。单核细胞和巨噬细胞黏附在内皮细胞间的迁移是动脉粥样硬化早期和成熟斑块破裂后期的关键步骤，特别是不稳定斑块在急性血栓形成时的过渡[2]。凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在体内的受体之一，主要表达于血管内皮细胞表面，其通过参与细胞凋亡，诱导基质降解，促进炎症反应等途径参与动脉粥样硬化斑块形成及破裂[3]。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种终身疾病，它始于危险因素，进而导致亚临床疾病的发展，然后是心脑血管疾病的形成。动脉粥样硬化的血栓闭塞并发症严重危害人类健康。其特征是大中型动脉管壁内脂质和炎性细胞沉积[4]。活性氧（ROS）的产生与抗氧化防御系统之间存在相互作用，活性氧防御系统失衡导致氧化应激增加，进而导致内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化形成的主要决定因素[4]。

动脉粥样硬化不仅涉及炎症，还涉及其他复杂的过程，这种隐匿进展的疾病可能在成年之前就开始了。动脉粥样硬化有三个重要的阶段，脂纹的形成被认为是动脉粥样硬化形成的第一步[5]，然后是动脉粥样硬化的形成，最终导致动脉粥样硬化血栓形成。脂纹是内皮下沉积的含脂巨噬细胞聚集形成，肉眼观为黄色点状、条纹状微隆起于病变内膜处[6]，内皮功能障碍是脂纹形成的主要步骤。脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白（LDL），在动脉内膜层积累，动脉粥样硬化的危险因素可刺激LDL 渗透到血管内膜。ROS 将LDL 转化为活性的，并保留在血管内膜中[7]，内皮细胞的激活是由细胞因子和氧化脂质完成的[8]。TNF-α 等细胞因子诱发白细胞和单核细胞粘附分子的表达[9]，单核细胞和T 淋巴细胞在这些粘附分子介导的血管壁内膜中积累。趋化因子引起平滑肌细胞从中膜向内膜迁移，进而引起细胞增殖[10]。内皮下的单核细胞通过趋化蛋白向巨噬细胞分化。通过清道夫受体，巨噬细胞识别和吞噬ox-LDL，并转化成泡沫细胞，于动脉壁聚集形成脂纹[11]。

新生的动脉粥样硬化是在平滑肌细胞增殖和迁移的影响下，在巨噬细胞释放的各种生长因子的作用下，细胞外基质沉积，最终形成动脉粥样硬化斑块[12]。局部炎症反应导致基质金属蛋白酶的释放，导致内皮细胞因内皮基底膜的降解而丧失，进而导致斑块的破坏和血栓的形成，以及斑块的突然扩张[11]。通常，抗凝血途径会覆盖这一过程。由于释放血小板源生长因子和转化生长因子β，使平滑肌细胞迁移，增殖和胶原沉积，形成动脉粥样硬化斑块纤维帽。纤维帽被基质金属蛋白酶削弱，可能导致斑块破裂，导致脂质核心的血栓形成组织因子暴露，导致血栓形成。

2 LOX-1

LOX-1 是多种细胞中Ox-LDL 的清道夫受体，在动脉粥样硬化斑块的形成和进展中起重要作用[13]。LOX-1 介导了内皮细胞内化和退变之间的平衡，从而参与了动脉粥样硬化过程中从起始到斑块破裂的各个步骤[14]。在病理条件下，膜结合的LOX-1 的胞外结构域可被大量蛋白水解成可溶的形式sLOX-1，与LOX-1 的表达水平成比例并相互联系[15]。sLOX-1 被认为是斑块破裂和急性冠脉综合征的危险生物标志物[16]。最近的研究表明，sLOX-1在急性脑卒中患者中也升高，可以作为急性脑卒中的预测生物标志物[17]。随着LOX-1 在动脉粥样硬化中的重要作用的发现，LOX-1 在动脉粥样硬化相关疾病中的影响越来越受到关注。

2.1 LOX-1 与动脉粥样硬化

LOX-1 蛋白由12 号染色体c 型凝集素基因中的ox-LDL 受体基因编码。正常生理状态下LOX-1 表达较低。然而，当存在上述配体丰富的炎性环境时，LOX-1 基因转录和翻译上调。ox-LDL 是LOX-1 最有效的激活剂[18]。ox-LDL 与LOX-1 的结合导致粘附分子和细胞因子的表达增加。这些炎性分子本身反过来使内皮细胞中LOX-1 表达增加。此外，LOX-1 的激活加剧了氧化应激，导致更多的ox-LDL 形成，从而形成恶性循环，致使动脉粥样硬化进程加剧。研究表明，内皮细胞暴露于同型半胱氨酸（如高同型半胱氨酸血症）可增加LOX-1 mRNA 的转录和翻译[19]。除了炎症和动脉粥样硬化外，多种micRNA 对LOX-1 表达具有调控作用[20,21]。此外，LOX-1 被发现在白细胞和血小板中起促炎性粘附分子的作用，因此LOX-1 参与动脉粥样硬化形成，它被认为是一个潜在的治疗靶点。目前许多治疗如阿司匹林、他汀类药物和口服降糖药物对LOX-1 表达有间接影响[22,23]。

在ADAM10 金属蛋白酶的作用下，LOX-1 受体的胞外部分被裂解，形成sLOX-1[24]。sLOX-1 被认为反映了动脉壁LOX-1 的表达[25]。sLOX-1 的升高是由斑块的易损及其破裂和氧化应激的增加引起的，这些都与动脉粥样硬化进展的发病机制密切相关[26]。与LOX-1 相似，sLOX-1 的基础循环水平非常低，但在病理状态下可迅速升高，这会导致斑块不稳定，有研究发现，sLOX-1 水平是冠状动脉斑块易损性的预测因子，与传统标志物如肌钙蛋白T和CRP 相比，显著升高的sLOX-1 水平似乎对无心肌坏死的急性冠脉综合征的存在更敏感[27]。各种研究表明，sLOX-1 水平升高与高血压、2 型糖尿病和吸烟有关[28,29]。

2.2 ox-LDL 与动脉粥样硬化

ox-LDL 在动脉粥样硬化形成中起重要作用。它能抑制一氧化氮合酶的表达，并促进细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中活性氧的生成，诱导内皮细胞粘附分子表达、巨噬细胞增殖、胶原形成、平滑肌细胞迁移、血小板活化[30,31]。有研究表明，CD36 和LOX-1 已被发现通过摄取改性的LDL 参与泡沫细胞的形成[32]。CD36 存在于单核细胞、巨噬细胞、血小板和脂肪细胞。CD36 通过介导修饰脂质的结合和摄取，帮助巨噬细胞形成泡沫细胞。缺乏CD36 的人，巨噬细胞对ox-LDL 的结合和吸收降低[33]。

LOX-1 除了结合和内化ox-LDL 外，还可促进内皮细胞功能障碍和凋亡，帮助巨噬细胞和血管平滑肌细胞形成泡沫细胞。血管紧张素、细胞因子、应激和晚期糖基化终产物等介质，以及糖尿病、高血压和血脂异常等疾病，都会上调LOX-1 的表达[34]。TNF-α、IL-1、IFN-γ 等因子使LOX-1 的表达增多。

2.3 LOX-1 与冠心病

冠心病是由冠状动脉腔内阻塞和与动脉粥样硬化相关的动脉粥样硬化斑块破裂引起的主要心血管事件[35]。吸烟是引起氧化应激、炎症的主要诱因，有证据表明，LOX-1 在吸烟引起的炎症中发挥作用，并通过与氧化应激的相互作用发挥作用[36]。另一项研究报告称，LOX-1 指数在戒烟治疗开始后3 个月显著下降[39]。LOX-1 可被血管紧张素II 通过其型受体激活以调节血压，LOX-1参与高血压引起的神经元凋亡[37]。此外，LOX-1 被证实与血管紧张素II 诱发高血压小鼠脑组织的免疫活动和氧化应激相互作用[38]。高血压还可促进内皮细胞LOX-1 的过表达。

氧化应激和炎症反应之间的关系涉及到冠心病的形成和发展。越来越多的证据表明，LOX-1 的活性在氧化应激诱导的心肌细胞坏死和凋亡中起重要作用。LOX-1 的表达可以在多种刺激下升高，包括氧化应激、炎症细胞因子和趋化因子。激活的LOX-1 通过减少一氧化氮的释放，促进超氧阴离子的释放，进而加重氧化应激状态[40]。敲除LOX-1 基因或给予抗LOX-1 抗体可抑制心脑缺血再灌注损伤[41]。ox-LDL 通过内皮细胞中LOX-1的过表达参与内皮细胞功能障碍和血管细胞凋亡，这种效应可通过产生活性氧而增强[42]。LOX-1 作为清道夫受体可介导多种危险因素的致动脉粥样硬化作用。LOX-1 也参与胶原沉积，导致缺血心脏瘢痕形成和重构。LOX-1 基因的缺失已被证明可以减少心肌重构信号，从而在持续的心肌缺血后维持心肌收缩力[43]。

3 展望

LOX-1 是动脉粥样硬化疾病及其并发症进展的重要信号因子。多项研究表明，LOX-1 下调信号与氧化应激信号的相互作用参与了ox-LDL 诱导的动脉粥样硬化。几种危险因素可上调LOX-1 的表达，升高血清sLOX-1 水平，激活的LOX-1 可促进炎症因子，激活氧化应激，加重相关疾病的发病机制。敲除LOX-1基因或给予抗LOX-1 抗体可通过抑制炎症因子与LOX-1 的结合，阻止动脉粥样硬化的进展。此外，许多药物可以通过抑制LOX-1表达来减轻动脉粥样硬化相关炎症反应所造成的损害。LOX-1可能是预防动脉粥样硬化斑块从形成到破裂的潜在新靶点。