原发性肾性糖尿1例分析并文献复习

關键词：原发性肾性糖尿;家族性肾性糖尿;SLC5A2

中图分类号：R589.1;R596.2                            文献标识码：B                           DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.056

文章编号：1006-1959（2020）22-0189-02

原发性肾性糖尿（primary renal glucosuria，PRG），又称为家族性肾性糖尿，其病理基础是基因发生突变，临床表现为在血糖正常或血糖低于正常肾糖阈的情况下出现糖尿，尿糖检测阳性。临床上对该病的认识不足，常导致误诊误治，造成医源性伤害，加剧了医疗风险。我院2017年11月收治1例原发性肾性糖尿患儿，追踪观察2年多时间，并根据遗传学特点，对其家族三代成员进行了医学调查，现将情况报道如下。

1临床资料

患者，男性，6岁，主因“发热3天”于2017年11月19日到白求恩国际和平医院256临床部就诊。缘于3 d前患儿受凉后逐渐出现鼻塞、流涕、肢体乏力等不适，发热，体温最高38.4℃，服用“小儿速效感冒颗粒”，并给予物理降温，病情好转不明显。门诊测体温37.5℃，血、尿常规示血常规正常，尿糖++++，尿常规其它项目正常，初步诊断“上呼吸道感染，糖尿病”并收治住院治疗。自发病以来，无咳嗽、咳痰、呼吸困难，无肢体浮肿、血尿，无多饮、多食、多尿、少尿。患儿足月剖宫产，生后母乳喂养，按时添加辅食，营养状况一般。本次发病前曾因“体质瘦弱”到当地医院检查微量元素，结果未见异常。患儿父母非近亲结婚，患儿母亲在孕期体检时发现尿糖阳性，血糖以及其它产前检查项目正常，诊断为“妊娠期糖尿病”，医生嘱其定期检查血糖、尿糖，限制甜食，加强身体锻炼，未进行特殊治疗。家庭中有食用散装盐腌制的蔬菜、晚餐后进食水果的习惯，余无特殊记载。入院查体：体温37.5℃，脉搏87次/min，体重25 kg，身高120 cm。住院期间尿糖波动在++～++++。化验空腹血糖5.21 mmol/L，餐后2h血糖5.49 mmol/L，糖化血红蛋白5.0 mmol/L，肝功能、肾功能正常，检查肝肾彩超正常。入院后常规抗炎及对症治疗，出院后到北京某三甲儿童医院进一步诊治，尿常规检查结果：尿糖++，考虑为“遗传性疾病”。2017年12月21日患儿父母到我院检查。患儿父亲，36岁，检查结果示：尿糖++，空腹血糖5.11 mmol/L，餐后2h血糖5.23 mmol/L，糖化血红蛋白4.2 mmol/L，肾功能化验正常;患儿母亲，29岁，尿糖++++，空腹血糖5.02 mmol/L，餐后2h血糖5.3 mmol/L，糖化血红蛋白3.7 mmol/L，肾功能化验正常。2017年12月22日患儿到我院复诊，患儿爷爷、弟弟共同参与家族史调查。患儿尿糖+++，尿常规其余项目正常，空腹血糖4.9 mmol/L，餐后2h血糖5.6 mmol/L，糖化血红蛋白5.1 mmol/L，肾功能化验正常;患儿爷爷，71岁，尿常规正常，空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2h血糖5.4 mmol/L，糖化血红蛋白4.8 mmol/L，肾功能化验正常;患儿弟弟，4岁，尿常规正常。患儿及父母诊断为原发性肾性糖尿，建议其进行基因检测，明确基因突变的类型，患儿父母谢绝。嘱其定期复查，同时监测患儿生长发育状态，未给予特殊治疗。2018年6月3日复查：患儿尿糖++，空腹血糖5.5 mmol/L，肾功能化验正常;患儿父亲，尿糖+++，空腹血糖5.43 mmol/L，肾功能化验正常;患儿母亲，尿糖++，空腹血糖5.1 mmol/L，肾功能化验正常。2019年5月26日再次复查：患儿尿糖++++，空腹血糖4.33 mmol/L;患儿母亲，尿常规正常，空腹血糖5.18 mmol/L。2020年4月17日复查：患儿尿糖++;患儿母亲尿糖++。至今追踪观察近3年时间，患儿生长发育无明显异常表现，现体重33 kg，身高139 cm，学习成绩中等水平。患儿父母无多饮、多食、多尿等不适，体重无明显减轻，身体状况无特殊变化。

2讨论

原发性肾性糖尿，也称家族性肾性糖尿，病因是位于16号染色体短臂1区1带2亚带的SLC5A2基因发生突变，导致近曲肾小管对葡萄糖的重吸收障碍[1]，近曲肾小管的其它功能正常[2]，患者在血糖未达到10 mmol/L的肾糖阈时尿液中检测出葡萄糖，临床上表现为孤立性的糖尿。

生理状态下，肾小球24 h滤过160～180 g葡萄糖，当血糖低于10 mmol/L的肾糖阈时，滤过的葡萄糖在近曲肾小管中通过钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）跨膜运输通道全部重吸收[3]。人类SGLT包括SGLT1～SGLT6，参与葡萄糖重吸收的是SGLT1和SGLT2，SGLT1分布于肾脏、胃肠道、骨骼肌等组织内，肾小球滤过的葡萄糖约有10%通过SGLT1被重吸收，SGLT1的编码基因SLC5A1发生突变可出现家族性葡萄糖—半乳糖吸收不良综合征，临床上表现为腹泻和营养不良[4，5]。SGLT2特异性较高，只存在于肾脏近曲小管的细胞膜上，肾小球滤过的葡萄糖90%通过SGLT2被重吸收[6]，SGLT2的编码基因SLC5A2发生突变时即引起肾性糖尿。目前已知的SLC5A2基因突变类型多达50余种[7]，突变的位点不同，糖尿的严重程度也有差异。患者血糖、糖耐量正常，血生化、24h尿蛋白定量、24h肌酐清除率等指标均正常。研究显示[8]，本病的遗传方式为共显性遗传，外显不完全，杂合突变即可发病，发病率为0.2%～0.6%。目前国内文献报道较少[9]，国外也多以个案报告为主[10]，临床上对本病的认识不足，多因尿糖阳性被误诊为糖尿病，按糖尿病错误地进行诊疗处理，造成医源性伤害，形成极高的医疗风险，同时给患者造成了严重的精神心理创伤和不应有的经济损失。

本研究對1例原发性肾性糖尿患儿追踪观察近3年时间，期间多次检测尿糖阳性、血糖正常，糖化血红蛋白正常，排除了糖尿病。肾功能检查正常，既往无肾毒性药物使用史，无肾脏外伤、手术史，无蛋白尿、血尿、水肿和高血压等肾脏疾病史，排除了继发性肾性糖尿。对患儿家族三代成员调查检测，结果显示患儿父母存在同样的病情，有明确的家族史，符合原发性肾性糖尿的疾病特点。但原发性肾性糖尿目前尚无有效的根治措施，糖尿的程度因人而异，同一个体在不同时期也有很大的不同[11]，所幸的是一般不会造成代谢状态的恶化或危及生命，能长时间维持稳定，预后相对较好[12]。糖尿有轻微的渗透性利尿和降低血压的作用，使体质量降低[13]。个别严重者有时出现脱水、营养不良及心悸、出汗等低血糖症状[14]。国外报道1例82岁的女性患者，24h尿糖总量30 g，每日丢失约120 kal热量，达到基础热量的1/20[15]。针对热量丢失，患者可适当加强营养，饮食中碳水化合物的量要充足，补足丢失的热量，同时避免长时间饥饿，防止出现低血糖，必要时也可多餐饮食。原发性肾性糖尿常被误诊为糖尿病，而上述预防和治疗手段恰好与糖尿病的防治措施相悖，因此该病的误诊误治存在着较高的医疗风险。

近年来基于SGLT2基因突变引起糖尿的原理，研制出达格列净、卡格列净和恩格列净等新型降糖药物[16]，这些SGLT2抑制剂通过选择性地抑制葡萄糖的重吸收，使一定数量的葡萄糖从尿中排除，直接降低血糖，以此达到治疗糖尿病的目的[17]。由于治疗靶点在肾脏，不依赖于胰岛素，对靶点以外的不良反应少，发生低血糖的风险小。2013年美国内分泌医师协会将SGLT2抑制剂纳入糖尿病的治疗指南当中，国内也已引入该类药物，临床报道逐渐增多。

总之，目前国内外有关原发性肾性糖尿的报道仍以个案为主，循证医学数据还不够充分，患儿生长发育和生活质量受影响的程度也需要长期跟踪观察。临床上应加强对本病的认识，防止误诊为糖尿病或其他肾脏疾病造成医源性伤害。

参考文献：

[1]Santer R，Calado J.Familial renal glucosuria and SGLT2：from a mendelian trait to a therapeutic target[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（1）：133-141.

[2]李群，常国营，丁宇，等.儿童原发性肾性糖尿1例临床及基因突变分析[J].临床儿科杂志，2017，35（6）：418-420.

[3]DeFronzo RA，Davidson JA，Del Prato S.The role of the kidneys  in glucose homeostasis：a new path towards normalizing glycaemia[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（1）：5-14.

[4]张志佳，曲伸.钠-葡萄糖共转运体抑制剂在糖尿病治疗中的价值[J].第二军医大学学报，2011，32（1）：435-438.

[5]陶莉，王玲，陈晓文，等.先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良一例报告并文献复习[J].中华新生儿科杂志（中英文），2017，32（2）：123-127.

[6]Wright EM，Hirayama BA，Loo DF.Active sugar transport in health and disease[J].J Intern Med，2007，261（1）：32-43.

[7]张化冰，许岭翎，聂敏.一例原发性肾性糖尿患者的临床与基因突变分析[J].协和医学杂志，2015，6（6）：406-409.

[8]Yu L，Lv JC，Zhou XJ，et al.Abnormal expression and dysfunction of novel SGLT2 mutations identified in familial renal glucosuria patients[J].Hum Genet，2011（129）：335-344.

[9]王晓慧，赵向忠，李春梅，等.中国家族性肾性糖尿SGLT2基因突变分析及表型和基因型相关性研究[J].中华肾脏病杂志，2016，32（1）：1-8.

[10]Lee WK，Oh SH，Chung WY.Novel SLC5A2 Mutations and Genetic Characterization in Korean Patients with Familial Renal Glucosuria[J].Childhood Kidney Diseases，2018，22（2）：37-41.

[11]Kim KM，Kwon SK，Kim HY.A Case of Isolated Glycosuria Mediated by an SLC5A2 Gene Mutation and Characterized by Postprandial Heavy Glycosuria Without Salt Wasting[J].Electrolyte Blood Press，2016，14（2）：35-37.

[12]Lee YW.Clinical and genetic analysis in a patient with primary renal glucosuria： Identification of a novel mutation in the SLC5A2 gene[J].Exp Ther Med，2013，6（6）：1532-1534.

[13]Isaji M.Sodium-glucose cotransporter inhibitorsfor diabetes[J].Curr Opin Investig Drugs，2007，8（4）：285-292.

[14]Lee H，Han KH，Park HW，et al.Familial renal glucosuria： a clinicogenetic study of 23 additional cases[J].Pediatr Nephrol，2012，27（7）：1091-1095.

[15]Francis J，Zhang J，Farhi A，et al.A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（11）：2893-2895.

[16]Gallo LA，Wright EM，Vallon V.Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes：basic physiology and consequences[J].Diab Vasc Dis Res，2015，12（2）：78-89.

[17]纪立农，郭立新，郭晓蕙，等.钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志，2016，24（10）：865-870.

收稿日期：2020-08-18;修回日期：2020-08-27

编辑/杜帆

作者简介：李建衡（1967.8-），男，河北石家庄人，本科，副主任医师，主要从事重症医学的研究