围手术期谵妄发病机制及药物预防的研究

唐莉 王强 颜飞

摘要：谵妄是一种急性、波动性的疾病，以兴奋性增高为主，表现为思维紊乱、定向力障碍、注意力不集中、昼夜颠倒、意识改变等症状，可导致术后并發症增多、增加围手术期死亡率，但目前对术后谵妄的发病机制的研究尚存在争议，其治疗仍主要以药物预防为主。本文主要就术后谵妄的分型、危险因素、发病机制及药物治疗作一综述，以期为临床治疗提供参考。

关键词：术后谵妄;发病机制;药物预防

中图分类号：R65                                   文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.016

文章编号：1006-1959（2020）22-0051-04

Study on the Pathogenesis and Drug Prevention of Delirium During Perioperative Period

TANG Li1， WANG Qiang2，YAN Fei2

（1.Department of Anesthesiology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University，Xi'an 710021，Shaanxi，China;

2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，Shaanxi，China）

Abstract：Delirium is an acute and fluctuating disease. It is mainly characterized by increased excitability， manifested as thinking disorder， disorientation， inattention， diurnal reversal， and changes in consciousness. It can lead to increased postoperative complications. Increasing perioperative mortality， but the current research on the pathogenesis of postoperative delirium is still controversial， and its treatment is still mainly based on drug prevention. This article mainly reviews the classification， risk factors， pathogenesis and drug treatment of postoperative delirium， in order to provide reference for clinical treatment.

Key words：Postoperative delirium;Pathogenesis;Drug prevention

谵妄（delirium）是急性认知功能改变，以认知功能障碍、意识水平改变、明显的注意力障碍、情绪失控和睡眠-觉醒周期紊乱为特征[1]。术后谵妄（postoperative delirium）是指患者在经历外科手术后出现的谵妄，主要发生在术后24～72 h。高龄是谵妄的危险因素之一，有报道称[2]，在择期手术中其发生率达到15%～25%，而在一些谵妄发生率高的手术类型如股骨头置换及心脏手术中，其发生率更是接近于50%。本研究就术后谵妄的分型、危险因素、发病机制及药物治疗作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1术后谵妄的分型及危险因素

目前谵妄可以分为3型：高活动型、低活动型和混合型。临床表现的差异性源于病因不同，如酒精戒断性谵妄和其他物质戒断或中毒性谵妄一般为高活动型，而代谢性因素所致谵妄一般为低活动型。

术后谵妄的发生是由易感因素和诱发因素共同作用的结果[3]，其中易感因素包括高龄、认知储备功能下降、机体功能减退、感觉损害（视觉，听觉受损）、嗜酒、营养不良、载脂蛋白E4基因型携带等[4，5]。而诱发因素包括药物（尤其是镇静催眠药物及抗胆碱类药物）、手术、麻醉、剧烈疼痛以及感染等[6，7]。易感因素越多，诱发因素则会相对减少，这也侧面说明了为何术后谵妄往往发生在老年以及生理机能较差的患者中。

此外，术后谵妄是围术期重要的并发症[8]。术后谵妄会延长患者的机械通气时间、ICU滞留时间[9]及住院时间[10]，增加围术期并发症发生率、死亡率以及医疗费用，且有研究表明[10]，每48 h的谵妄至少会使病死率增加10%～20%。术后谵妄同样能够对患者的长期预后产生影响，Hshieh TT等[11]对566例年龄大于70岁的择期手术患者进行了长达18个月的随访，结果显示发生术后谵妄的患者较没有发生术后谵妄的患者恢复更为不理想，且发生术后谵妄的患者5年内更容易进展为老年痴呆。

2术后谵妄的发病机制

谵妄可能是中枢神经系统中特定神经递质通路功能失调的表现，关于其具体发病机制尚不明确，目前主要假说有神经递质变化学说、神经炎症学说、神经细胞老化学说及其他学说等。

2.1神经递质变化学说  胆碱能神经递质功能减退、多巴胺能神经递质功能增强，可能是谵妄发展的最后共同通路。胆碱能系统在突触传递中有具重要的作用，可控制其他神经递质如多巴胺、5-羟色胺等神经递质的释放，进而引起谵妄相关的一系列症状。谵妄患者也表现出多巴胺转运体的基因多态性[12]，说明谵妄症状可能是通过单胺类神经递质功能改变实现的。氟哌啶醇为多巴胺受体抑制剂，能够较有效地改善谵妄的精神症状，已成为治疗谵妄的一线用药[13]。

2.2神经炎症学说  手术创伤可引发炎症反应，中枢神经系统对于外周炎症的反应是POD发病机制的关键。外周的炎症介质通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统，诱发神经元和突触的功能失调，引起突触传递以及小胶质细胞的过度激活，产生神经毒性等，最终导致谵妄的神经行为学和记忆功能的改变[14]。此外，有研究指出[15-19]，与未发生谵妄的患者相比，发生谵妄的患者中血清C-反應蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6、白介素-8、白介素-10等炎症因子均显著升高，均提示外周炎症参与了术后谵妄的发生发展。

2.3神经细胞老化学说  神经细胞的老化与神经递质的改变、血脑屏障损害密切相关。高龄导致的生理系统改变是谵妄的独立危险因素，老年大脑在外周炎症的短暂刺激下就会产生更强烈更持久的炎症反应，对血脑屏障的损伤更严重，中枢神经系统单胺类递质的改变更为明显，这可能是高龄患者发生谵妄的危险性较高的原因之一。已有影像学资料证实[20，21]，谵妄患者存在与年龄相关的脑萎缩和白质损害。

2.4其他学说  关于术后谵妄的发生机制还包括神经内分泌系统变化学说、睡眠觉醒障碍学说[22]、神经网络连接异常学说[23]等。

3术后谵妄的药物治疗

目前，POD的预防主要是针对其诱发因素，如提倡微创手术、减少高危药物、多模式镇痛、预防睡眠剥夺等，以上措施已经得到学术界的认可，并且已付诸临床。对于高龄、依从性差及危重症患者等高危人群，合理选择并制定个体化的用药方案仍是目前预防POD中不可或缺的重要手段。但是POD的发生机制繁多、复杂，药物预防往往只能针对其中某一机制或学说进行干预，导致了目前尚无针对POD预防的“特效药”。

3.1氟哌啶醇（Haloperidol）  氟哌啶醇为已证实是治疗谵妄最常用的有效药物，其是一种高效的抗精神疾病药物，能够改善各种类型谵妄发作，减轻精神症状，使睡眠周期正常化。但是对于氟哌啶醇能否预防POD的发生，不同的研究得出的结论并不相同。Fukata S等[24]2014年对119例75岁以上消化道或骨科手术患者进行研究，结果显示实验组在手术后第1～3天连续予氟哌啶醇2.5 mg，其谵妄的发生率与安慰剂组无显著差异;该研究团队[25]又于2017年对201例75岁以上择期手术患者进行研究，结果显示术后5 d连续口服氟哌啶醇5 mg能够减少严重术后谵妄的发生。Girard TD等[13]随机对照研究发现，在术前静脉应用0.5 mg氟哌啶醇并以0.1 mg/h速度静脉泵入12 h，安慰剂组能显著降低腹腔手术患者谵妄的发生率。结合以上研究结果表明氟哌啶醇对老年患者POD的预防作用较为明确。

3.2右美托咪定（dexmedetomidine）  右美托咪定是一种新型α2肾上腺素受体激动剂，用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静，其能够减少大脑儿茶酚胺的释放，并且间接激动γ-氨基丁酸受体（GABA），产生镇静作用，从而减少术后谵妄的发生。Su X等[26]对700例非心脏术后进入外科监护室的老年患者随机分为右美托咪定组及安慰剂组，研究证明术后给予小剂量右美托咪定[0.1 μg/（kg·h）]进行持续输注8 h能够显著降低术后谵妄发生率（右美托咪定组发生率为9%，而安慰剂组发生率为23%）。此外，Reade MC等[27]研究表明，对于已经发生谵妄的重症患者，右美托咪定能够显著降低其机械通气时间。Djaiani G等[28]研究表明，对于心脏术后的患者，右美托咪定相比与丙泊酚更能够减少术后谵妄的发生。然而，Deiner S等[29]研究中报道术中持续输注Dex并没有减少术后谵妄的发生率。虽然对于右美托咪定能否减少术后谵妄有不同的结论，但是绝大多数研究显示右美托咪定能够减少术后谵妄的发生，而对于不同的结论更有可能是因为样本量以及失访所导致。

3.3氯胺酮（Ketamine）  氯胺酮是一种常用的静脉麻醉药物，具有强大的镇痛作用，能够降低术后炎症指标、产生神经保护作用、减少阿片类药物应用，并且具有抗抑郁作用。基于以上药理作用，小剂量的氯胺酮输注能够减少术后谵妄的发生。Hudetz JA等[30]研究显示，小剂量的氯胺酮输注（0.5 mg/kg）能够使心脏术后谵妄发生率从31%降至3%，且无相关不良事件发生。然而，一项多中心、双盲、随机临床研究显示[31]，无论是按照0.5 mg/kg或1.0 mg/kg输注氯胺酮并没有减少术后谵妄的发生。上述研究中氯胺酮并没有降低术后谵妄的发生，可能是因为小剂量的氯胺酮并没有发挥其前述药理作用，而且其能够产生中枢性兴奋作用，故限制了氯胺酮在降低术后谵妄中的应用。氯胺酮是否能有效降低术后谵妄的发生，未来仍需更多的临床研究证实。

3.4加巴喷丁（Gabapentin）  加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其能够减少围术期阿片类药物的应用、产生镇静，从而降低术后谵妄的发生率。Leung JM等[32]研究显示，加巴喷丁能够降低术后谵妄的发生，其原因考虑为是因减少了阿片类药物的应用。但另有研究显示[33]，虽然加巴喷丁能够减少围术期阿片类药物的应用，但对于术后谵妄的发生，加巴喷丁组与安慰剂组无显著性差异。目前，关于加巴喷丁降低术后谵妄的研究开展较少，因此需要更多的循证医学研究加以证实。

3.5抗炎药物  甲强龙（Methylprednisolone）为人工合成的糖皮质激素，具有强大的抗炎作用。有学者认为其能够减轻全身炎症反应，降低中枢神经系统对于外周炎症的反应，从而减少术后谵妄的发生;但也有研究显示，大剂量的甲强龙治疗并没有降低术后谵妄的发生率[34]。

4总结

术后谵妄是老年人围术期常见的中枢神经系统紊乱，其显著增加远期并发症和死亡率，增加医疗费用。老年患者发生术后谵妄与多因素相关，目前无明确的病理生理机制解释。因此，通过完善术前筛查，利用认知功能评定、脑电图、影像学等数据构建预测模型，识别出术后谵妄的高风险人群，及时进行有针对性的术前干预是减少术后谵妄发生的有效方案。然而，目前术后谵妄仍没有公认有效的治疗手段，需要开展更多的临床研究探索。同时，充分发挥我国传统医学的优势，大力开展有关中医药和针灸防治术后谵妄的研究，以最终减少术后谵妄等并发症的发生，确保患者生命安全，提高其生活质量。

参考文献：

[1]Marcantonio ER.Delirium in Hospitalized Older Adults[J].N Engl J Med，2017，377（15）：1456-1466.

[2]Marcantonio ER.Postoperative delirium：a 76-year-old woman with delirium following surgery[J].JAMA，2012，308（1）：73-81.

[3]Lingehall HC，Smulter NS，Lindahl E，et al.Preoperative Cognitive Performance and Postoperative Delirium Are Independently Associated With Future Dementia in Older People Who Have Undergone Cardiac Surgery：A Longitudinal Cohort Study[J].Crit Care Med，2017，45（8）：1295-1303.

[4]Adamis D，Meagher D，Williams J，et al.A systematic review and meta-analysis of the association between the apolipoprotein E genotype and delirium[J].Psychiatr Genet，2016，26（2）：53-59.

[5]van der Sluis FJ，Buisman PL，Meerdink M，et al.Risk factors for postoperative delirium after colorectal operation[J].Surgery，2017，161（3）：704-711.

[6]王玉田，周升柱，王澤平，等.麻醉相关的术后谵妄影响因素分析[J].中国实验诊断学，2015（5）：865-868.

[7]Wyrobek J，LaFlam A，Max L，et al.Association of intraoperative changes in brain-derived neurotrophic factor and postoperative delirium in older adults[J].Br J Anaesth，2017，119（2）：324-332.

[8]Zenilman ME.Delirium：An Important Postoperative Complication[J].JAMA，2017，317（1）：77-78.

[9]Lee H，Oh SY，Yu JH，et al.Risk Factors of Postoperative Delirium in the Intensive Care Unit After Liver Transplantation[J].World J Surg，2018，42（9）：2992-2999.

[10]González M，Martínez G，Calderón J，et al.Impact of delirium on short-term mortality in elderly inpatients：a prospective cohort study[J].Psychosomatics，2009，50（3）：234-238.

[11]Hshieh TT，Saczynski J，Gou RY，et al.Trajectory of Functional Recovery After Postoperative Delirium in Elective Surgery[J].Ann Surg，2017，265（4）：647-653.

[12]Adamis D，Van Munster BC，Macdonald AJ.The genetics of deliria[J].Int Rev Psychiatry，2009，21（1）：20-29.

[13]Girard TD，Exline MC，Carson SS，et al.Haloperidol and Ziprasidone for Treatment of Delirium in Critical Illness[J].N Engl J Med，2018，379（26）：2506-2516.

[14]van Gool WA.D van de Beek.and P.Eikelenboom.Systemic infection and delirium： when cytokines and acetylcholine collide[J].Lancet，2010，375（9716）：773-775.

[15]Sun L，Jia P，Zhang J，et al.Production of inflammatory cytokines，cortisol，and Aβ1-40 in elderly oral cancer patients with postoperative delirium[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2016（12）：2789-2795.

[16]Cape E，Hall RJ，van Munster BC，et al.Cerebrospinal fluid markers of neuroinflammation in delirium：a role for interleukin-1β in delirium after hip fracture[J].J Psychosom Res，2014，77（3）：219-225.

[17]Umholtz M，Nader ND.Anesthetic Immunomodulation of the Neuroinflammation in Postoperative Cognitive Dysfunction[J].Immunol Invest，2017，46（8）：805-815.

[18]Dillon ST，Vasunilashorn SM，Ngo L，et al.Higher C-Reactive Protein Levels Predict Postoperative Delirium in Older Patients Undergoing Major Elective Surgery：A Longitudinal Nested Case-Control Study[J].Biol Psychiatry，2017，81（2）：145-153.

[19]Cerejeira J，Batista P，Nogueira V，et al.The stress response to surgery and postoperative delirium： evidence of hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyperresponsiveness and decreased suppression of the GH/IGF-1 Axis[J].J Geriatr Psychiatry Neurol，2013，26（3）：185-194.

[20]Gunther ML，Morandi A，Krauskopf E，et al.The association between brain volumes，delirium duration，and cognitive outcomes in intensive care unit survivors：the VISIONS cohort magnetic resonance imaging study[J].Crit Care Med，2012，40（7）：2022-2032.

[21]Morandi A，Rogers BP，Gunther ML，et al.The relationship between delirium duration，white matter integrity，and cognitive impairment in intensive care unit survivors as determined by diffusion tensor imaging：the VISIONS prospective cohort magnetic resonance imaging study[J].Crit Care Med，2012，40（7）：2182-2189.

[22]Angeles-Castellanos M，Ramírez-Gonzalez F，Ubaldo-Reyes L，et al.Loss of melatonin daily rhythmicity is asociated with delirium development in hospitalized older adults[J].Sleep Sci，2016，9（4）：285-288.

[23]Wei P，Liu N，Zhang Z，et al.Processing of visually evoked innate fear by a non-canonical thalamic pathway[J].Nat Commun，2015（6）：6756.

[24]Fukata S，Kawabata Y，Fujisiro K，et al.Haloperidol prophylaxis does not prevent postoperative delirium in elderly patients：a randomized，open-label prospective trial[J].Surg Today，2014，44（12）：2305-2313.

[25]Fukata S，Kawabata Y，Fujishiro K，et al.Haloperidol prophylaxis for preventing aggravation of postoperative delirium in elderly patients：a randomized，open-label prospective trial[J].Surg Today，2017，47（7）：815-826.

[26]Su X，Meng ZT，Wu XH，et al.Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-cardiac surgery：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet，2016，388（10054）：1893-1902.

[27]Reade MC，Eastwood GM，Bellomo R，et al.Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients With Agitated Delirium：A Randomized Clinical Trial[J].JAMA，2016，315（14）：1460-1468.

[28]Djaiani G，Silverton N，Fedorko L，et al.Dexmedetomidine versus Propofol Sedation Reduces Delirium after Cardiac Surgery：A Randomized Controlled Trial[J].Anesthesiology，2016，124（2）：362-368.

[29]Deiner S，Luo X，Lin HM，et al.Intraoperative Infusion of Dexmedetomidine for Prevention of Postoperative Delirium and Cognitive Dysfunction in Elderly Patients Undergoing Major Elective Noncardiac Surgery：A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Surg，2017，152（8）：e171505.

[30]Hudetz JA，Patterson KM，Iqbal Z，et al.Ketamine attenuates delirium after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2009，23（5）：651-657.

[31]Avidan MS，Maybrier HR，Abdallah AB，et al.Intraoperative ketamine for prevention of postoperative delirium or pain after major surgery in older adults： an international， multicentre，double-blind，randomised clinical trial[J].Lancet，2017，390（10091）：267-275.

[32]Leung JM，Sands LP，Rico M，et al.Pilot clinical trial of gabapentin to decrease postoperative delirium in older patients[J].Neurology，2006，67（7）：1251-1253.

[33]Leung JM，Sands LP，Chen N，et al.Perioperative Gabapentin Does Not Reduce Postoperative Delirium in Older Surgical Patients：A Randomized Clinical Trial[J].Anesthesiology，2017，127（4）：633-644.

[34]Royse CF，Saager L，Whitlock R，et al.Impact of Methylprednisolone on Postoperative Quality of Recovery and Delirium in the Steroids in Cardiac Surgery Trial：A Randomized，Double-blind，Placebo-controlled Substudy[J].Anesthesiology，2017，126（2）：223-233.

收稿日期：2020-07-13;修回日期：2020-08-01

編辑/杜帆

作者简介：唐莉（1992.2-），女，陕西宝鸡人，本科，住院医师，主要从事临床麻醉学相关研究

通讯作者：王强（1971.10-），男，湖北郧县人，博士，主任医师，主要从事针刺麻醉、围术期脑保护机制及转化医学研究