结缔组织病相关肺间质病变患者血清KL-6水平变化及临床意义

王田玲 崔佳佳 李慧

[摘要] 目的 探究結缔组织病相关肺间质病变（CTD-ILD）患者血清涎液化糖链抗原（KL-6）水平变化及临床意义。 方法 选择2018年5月—2019年10月江苏省连云港第二人民医院（以下简称“我院”）诊治的80例CTD-ILD患者为CTD-ILD组，选择同期在我院治疗的69例CTD未合并ILD患者为CTD-NILD组。根据高分辨率CT结果将CTD-ILD组患者进一步划分为寻常型间质性肺炎（UIP）组20例、非特异性间质性肺炎（NSIP）组46例和未定型组14例，比较各组的血清KL-6水平。Pearson法分析血清KL-6与肺功能指标的相关性，受试者工作特征曲线（ROC）分析血清KL-6水平对CTD-ILD的诊断价值。 结果 CTD-ILD组血清KL-6水平高于CTD-NILD组;而最大摄氧量（VO2max）、肺弥散容量（DLco/SB）和每单位肺容积时的肺弥散量（DLco/VA）均低于CTD-NILD组（均P < 0.05）。UIP组血清KL-6水平高于NSIP组和未定型组，NSIP组血清KL-6水平高于未定型组（均P < 0.05）。血清KL-6水平与VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈负相关（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）。ROC曲线显示血清KL-6截断值为384.68 U/mL时，曲线下面积为0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特异性分别为0.81、0.87。 结论 CTD-ILD患者血清KL-6水平异常升高，而肺功能明显下降，并且肺功能降低与血清KL-6水平升密切相关。

[关键词] 结缔组织病相关肺间质病变;涎液化糖链抗原;肺功能;高分辨率CT

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0091-05

Changes of serum KL-6 level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease and its clinical significance

WANG Tianling   CUI Jiajia   LI Hui

Department of Rheumatology Immunology， the Second People′s Hospital of Lianyungang， Jiangsu Province， Lianyungang   222000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of serum krebsvon den lungen-6 （KL-6） level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease （CTD-ILD） and its clinical significance. Methods From May 2018 to October 2019， 80 cases with CTD-ILD treated in the Second People′s Hospital of Lianyungang of Jiangsu Province （“our hospital” for short） were selected as the CTD-ILD group， and 69 cases with CTD without ILD treated in our hospital during the same period were selected as the CTD-NILD group. Patients in the CTD-ILD group were further divided into usual interstitial pneumonia （UIP） group with 20 cases， nonspecific interstitial pneumonia （NSIP） group with 46 cases and undefined group with 14 cases according to high resolution CT result， and serum KL-6 level of each groups were compared. The correlation between serum KL-6 and lung function index was analyzed by Pearson method， and the diagnostic value of serum KL-6 level in CTD-ILD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The serum KL-6 level of the CTD-ILD group was higher than that of the CTD-NILD group， while maximum oxygen uptake （VO2max）， lung diffusion capacity （DLco/SB） and lung dispersion per unit lung volume （DLco/VA） were lower than those of the CTD-NILD group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level in UIP group was higher than that in NSIP group and undefined group， and serum KL-6 level in NSIP group was higher than that in undefined group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level was negatively correlated with VO2max， DLco/SB and DLco/VA （r = -0.777， -0.711， -0.553， P < 0.05）. ROC curve showed that the when cut-off value of serum KL-6 was 384.68 U/mL， the area under the curve was 0.832 （95%CI： 0.767-0.897）， and the sensitivity and specificity were 0.81 and 0.87， respectively. Conclusion Serum KL-6 level in CTD-ILD patients is elevated abnormally， while lung function decreased significantly. The reduced lung function is closely related to the elevation of serum KL-6 level.

[Key words] Connective tissue disease associated interstitial lung disease; Krebsvon den lungen-6; Lung function; High resolution CT

结缔组织病（CTD）是由自身免疫机能异常导致的组织器官损伤性疾病，可累及多种器官和系统[1]。肺间质中有丰富的血管和胶原蛋白纤维，是CTD最常受累的器官之一[2]。而肺间质病变（ILD）是CTD患者常见的并发症之一，也是CTD患者肺部受累的主要临床表现[3]。ILD的发生会对CTD患者的肺功能造成影响，严重时会引起患者肺部功能障碍和呼吸衰竭，从而导致患者死亡，是CTD患者死亡的主要风险因素[4]。在ILD发生早期给予免疫抑制剂治疗能够有效抑制ILD发展至肺纤维化，从而改善患者预后[5]。因此早期预测CTD患者ILD的发生对改善预后、提高患者生存率具有重要价值。涎液化糖链抗原（KL-6）属于黏蛋白家族成员，是一种大分子糖蛋白，主要表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞，在正常肺组织中表达量极低[6]。在肺癌和肺炎患者中均能够检测到KL-6水平升高，并且在肺癌和肺炎的诊断和治疗中具有一定临床意义[7]。本研究通过检测血清KL-6水平，旨在探讨其在CTD-ILD患者中的水平及临床意义，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年5月—2019年10月江苏省连云港第二人民医院（以下简称“我院”）诊治的80例CTD-ILD患者为CTD-ILD组。其中男35例，女45例;年龄21～81岁，平均（50.97±12.73）岁;CTD病程0.4～150.3个月，平均（55.93±9.52）个月;类风湿性关节炎21例，系统性硬化症16例，干燥综合征23例，多发性关节炎20例。纳入标准：①年龄≥18周岁;②符合ILD的诊断标准[8];③类风湿性关节炎符合美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟关于类风湿性关节炎的诊断标准[9];④系统性硬化症符合美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟关于系统性硬化症的诊断标准[10];⑤干燥综合征符合美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟关于干燥综合征的诊断标准[11];⑥多发性关节炎符合中华医学会神经病学分会发布的多发性关节炎诊断标准[12]。排除标准：①合并存在肺部恶性肿瘤者;②合并存在肺结核、支气管扩张、支气管炎和肺栓塞等肺部疾病者;③先天性心脏病者;④妊娠期妇女;⑤全身性感染性疾病者。选择同期在我院治疗的69例CTD未合并ILD患者为CTD-NILD组，其中男30例，女39例;年龄22～78岁，平均（49.05±13.51）岁;CTD病程0.8～146.3个月，平均（53.44±10.23）个月;类风湿性关节炎18例，系统性硬化症13例，干燥综合征16例，多发性关节炎22例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后第2天早晨采集空腹静脉血3 mL，5000 r/min离心20 min，离心半径11.5 cm。血清KL-6水平检测采用酶联免疫吸附试验，采用KL-6检测试剂盒（美国TSZ科技有限公司，生产批号：20171201）检测，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标

肺功能仪（英国BTL科技有限公司，型号：BTL-08SPIRO）检测患者的运动肺功能指标和静态肺功能指标，其中运动肺功能指标需要在患者进行症状自限性的踏车连续负荷递增法进行心肺运动测试，最后得到最大摄氧量（VO2max）、最大每分钟通气量（VEmax）、呼吸储备（BR）和呼吸交换率（RER）。静态肺功能指标包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、深呼气量（IC）、最大通气量（MVV）、肺总量（TLC）、残气量（RV）、功能残气量（FRC）、肺弥散容量（DLco/SB）和每单位肺容积时的肺弥散量（DLco/VA）。采用螺旋CT仪（日本东芝科技股份有限公司，型号：Aquilion）进行高分辨率CT（HRCT）影像学检查，根据2014年美国胸部科学会拟定的分类标准[13]以及患者的HRCT影像学诊断结果将80例CTD-ILD患者进一步划分为寻常型间质性肺炎（UIP，20例）、非特异性间质性肺炎（NSIP，46例）及未定型（14例），比较三组患者血清KL-6水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验;计数资料用例数表示，两组间比较采用χ2检验;采用Pearson法分析血清KL-6与肺功能指标的相关性;受试者工作特征曲线（ROC）对血清KL-6水平的诊断价值进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清KL-6水平及运动肺功能指标比较

CTD-ILD组VO2max低于CTD-NILD组，而血清KL-6水平高于CTD-NILD组（均P < 0.05）。两组VEmax、BRmax和RER比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组静态肺功能指标比较

CTD-ILD组DLco/SB、DLco/VA低于CTD-NILD组（P < 0.05）。两组FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 不同HRCT分型CTD-ILD患者血清KL-6水平比較

UIP组血清KL-6水平高于NSIP组和未定型组，NSIP组血清KL-6水平高于未定型组（均P < 0.05）。见表3。

2.4 血清KL-6与肺功能指标的相关性分析

血清KL-6与VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈负相关（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）;而与VEmax、BRmax、RER、FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC无相关性（P > 0.05）。见图1。

2.5 血清KL-6对CTD-ILD的诊断价值

血清KL-6截断值为384.68 U/mL时，曲线下面积为0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特异性分别为0.81、0.87，准确性为0.84。见图2。

3 讨论

ILD在临床上主要表现为肺间质组织的纤维化和炎症反应，是一种非感染性的慢性炎症性疾病[14]。ILD发病过程中诸多细胞因子调控肺部组织的损伤和修复过程，进而引起肺泡炎的发生，ILD的不断恶化逐渐发展成为肺间质弥漫性纤维化[15]。目前HRCT、肺部组织活检和支气管检查是CTD-ILD的主要诊断方法，但是均存在诊断重复性差、检测设备要求高等缺点，在临床应用上存在较大的限制性[16]。因此寻找能够用于鉴定CTD-ILD的血清标志物对于CTD-ILD患者的诊断、治疗和预后改善具有重要意义。

KL-6是一种由肺泡上皮细胞产生的大分子糖蛋白，其主要生理功能是能够促进成纤维细胞的趋化和抗凋亡作用。同时，KL-6能够影响细胞信号通路的活化，从而干扰细胞的正常生理活动，导致疾病发生。Hayashi等[17]的研究结果显示KL-6能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号通路的活化，促进银屑病的发生，并且TNF-α抑制剂处理后患者出现一定程度的肺泡损伤。Walsh等[18]的研究发现在特发性肺纤维化患者发病过程中KL-6和趋化因子配体-18（CCL-18）起到一定协同作用，CCL18参与肿瘤生长因子-β（TGF-β）信号通路的活化，KL-6通过活化TGF-β信号通路促进肺纤维化进程。本研究结果显示，CTD-ILD组血清KL-6水平高于CTD-NILD组（P < 0.05），提示ILD的发生会引起患者体内KL-6的表达明显上调，并且过量表达的KL-6被分泌至血液当中，导致血清KL-6水平升高。CTD发生ILD过程的主要病理特征是肺间质的纤维化，已有的研究报道显示[19]，KL-6能够促进肺纤维化的形成，因此在CTD-ILD患者中血清KL-6水平升高会促进肺纤维化的形成，进而促进ILD的发展和恶化。本研究结果显示，CTD-ILD组VO2max、DLco/SB和DLco/VA低于CTD-NILD组（均P < 0.05），并且血清KL-6水平与VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈负相关，提示ILD的发生会引起CTD患者肺功能，尤其是肺弥散功能的急剧下降，并且KL-6水平升高与患者肺功能下降存在相关性。CTD发生ILD过程中会出现严重的肺间质纤维化，肺间质纤维化的发生引起肺部组织细胞坏死以及肺泡的氧运输功能下降，最终导致患者肺功能下降。对KL-6与肺功能的关系进行分析：①可能是由于在CTD患者中血清KL-6水平升高一方面会抑制TNF-α信号通路的活化，导致肺泡细胞的自我更新能力和代谢功能下降，使得肺泡细胞容易发生损伤而引起肺功能的广泛下降;②另一方面KL-6水平的升高能够活化TGF-β信号通路，从而抑制胞外基质的降解并促进胞外基质的过度合成，导致肺部纤维化的发生，也对肺功能造成严重影响，造成肺功能严重下降[20]。进一步结果显示，不同HRCT分型CTD-ILD患者的血清KL-6水平比較，差异有统计学意义（P < 0.05），其中UIP组血清KL-6水平高于NSIP组和未定型组，NSIP组血清KL-6水平高于未定型组（均P < 0.05）。提示血清KL-6水平与CTD-ILD的HRCT分型存在一定相关性，临床上检测血清KL-6水平可能可以作为HRCT分型的辅助性依据，提高CTD-ILD的HRCT分型的准确性，对于KL-6与CTD-ILD的HRCT分型之间的联系需要进一步深入探究。进一步结果显示血清KL-6在CTD-ILD患者的诊断具有较高的敏感度、特异性和准确性，提示早期检测CTD患者血清KL-6水平，可以作为临床预测ILD发生风险的重要生化指标。

综上所述，血清KL-6水平升高与CTD-ILD患者肺功能下降密切相关，早期检测CTD患者血清KL-6水平有助于预测CTD患者ILD发生风险，在CTD-ILD的临床治疗和诊断中具有一定临床价值。

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（收稿日期：2020-03-05）