遗传性脑小血管病认知障碍

王东东 郁金泰 谭兰

1 前言

1993年，血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)概念首次被提出，是指由血管危险因素(遗传因素和非遗传因素)导致和(或)血管因素相关的认知功能损害，包括从轻度认知功能损害到痴呆的整个过程[1]。导致VCI的主要病因之一为年龄相关的脑小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)。目前研究表明，遗传性脑小血管病(hereditary cerebral small vessel disease,HCSVD)主要为单基因遗传性脑血管病(monogenic hereditary cerebrovascular diseases,MHCVD)。目前已发现多种单基因遗传病可引起缺血性脑血管病[2]。按其导致脑血管的发病机制分类如下：(1)大动脉粥样硬化：同型胱氨酸尿症等；(2)动脉夹层： Marfan综合征、神经纤维瘤Ⅰ型等；(3)小血管病：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)、Fabry病等；(4)心源性：家族性心房颤动等；(5)线粒体病：线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)；(6)凝血功能异常：镰状细胞病(SCD)。这些HCSVD虽然临床异质性很大，临床表现多样，但认知障碍是他们常出现的临床表现之一。

2 主要MHCVD疾病的临床特点

肯定为MHCVD的疾病较少，但基因突变的形式多样，临床表型为系统性受累，在不同年龄段有不同的症状，符合孟德尔遗传规律，影像上有些疾病可有特征性改变。

2.1 CADASIL CADASIL是一种以偏头痛、反复卒中发作、精神异常和进行性认知功能损害为主要临床特征的MHCVD[3]。致病基因为位于19q12的Notch3基因。Notch3基因含有33个外显子，主要编码血管平滑肌细胞表面的Notch3受体，从而影响血管的发育、分化和重塑等过程，目前已发现的突变多位于第3和第4外显子，通过影响Notch3 受体的结构而影响细胞信号转导过程[4]。偏头痛为常见症状之一，多于20岁左右发病，80%病人发生有先兆的偏头痛。精神症状包括心境障碍、焦虑、抑郁、行为异常等[3]。病人多于40～50岁以后反复缺血性卒中发作起病，多无脑血管病危险因素，可伴有帕金森综合征、尿失禁、假性球麻痹等症状。颅脑MRI呈多发性腔隙性脑梗死、微出血病灶，最典型的MRI表现为双侧颞极白质的异常长T2信号(O’Sullivan征)[5]，其出现早，且具有特征性。临床诊断通常基于其他原因不明的脑缺血性事件或认知损害、脑MRI异常和卒中或痴呆家族史的组合进行[6-7]。

2.2 CARASIL CARASIL是一种以脱发、反复卒中发作、进行性认知水平下降及颈椎和(或)腰椎间盘退行性病变为主要临床特征的常染色体隐性遗传性疾病[8]。病人10岁左右开始出现脱发症状，20～30岁可有步态异常，20～40岁可有腰痛，30岁左右可有情绪异常、认知能力下降。CARASIL的颅脑影像学缺乏特异性改变，表现为脑白质疏松和多发腔隙性脑梗死，颅脑MRI的T2加权及液体衰减反转恢复序列(FLAIR)可见双侧侧脑室旁、皮层下脑白质对称性高信号，双侧基底节区、丘脑、脑干及小脑可见多发散在T2高信号。颈椎、腰椎MRI可见椎间盘突出、退行性改变[9]。迄今为止，至少发现HTRA1基因的17种突变可引起CARASIL[10]。这些突变可通过改变蛋白酶活性水平来调控转化生长因子(TGF)-β家族介导的信号传导，最终导致缺血性脑小动脉病、脱发和脊椎病。

2.3 肝蛋白酶a相关动脉病变伴卒中和白质脑病(cathepsin A related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy,CARASAL) CARASAL是一种新型的遗传性成人CSVD。这种疾病的特点是难治性高血压、缺血和出血性卒中，以及缓慢和晚期认知恶化。下组颅神经功能也明显受损，导致眩晕、运动功能障碍(包括面神经)、难治性高血压以及口和眼干等症状[11]。在CARASAL中，MRI表现为进展性白质脑病，他发生在卒中发作之前，并且与临床严重程度不成比例。脑白质、基底核、丘脑和脑干也多有高信号改变[12]。神经病理表现为小动脉不对称纤维增厚或星形胶质变性。腔隙性改变也可能发生，如血管周围组织折射或轴索丢失[11]。

该病更为罕见，因此对于成年起病、有家族史且影像学上存在广泛白质脑病的CSVD病人，需先排除NOTCH3、HTRA1和胶原Ⅳ型α1链/α2链(COL4A1/A2)基因突变，并考虑到CARASAL的可能，通过CTSA基因检测有助于确诊。现有的证据显示，认知损害是缓慢的晚期认知功能恶化，且以难治性高血压为特点。

2.4 遗传性弥漫性白质脑病并轴索球样变(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS) HDLS是一种常染色体显性白质病，特点是多样的神经系统临床症状。包括痴呆和人格改变(抑郁、精神分裂症、焦虑或易怒)，也会出现运动功能障碍，如步态不稳、锥体征和不稳定的姿势[13]。尿失禁也可能是突出的症状。由于临床表现多样，临床易误诊为额颞叶痴呆、多发性硬化(MS)、CADASIL、AD或皮质基底变性。本病的特点是白质变性、髓鞘丢失、轴突球体破坏[14]。HDLS病人的MRI常表现为脑白质病变，在疾病早期表现为不对称，但随着疾病进展呈对称性。几个脑区是受影响的，特别是额叶和顶叶白质。

认知障碍是20～30岁开始发病的女性最常见的首发症状[13]。40多岁或50多岁时，几乎均出现认知障碍。病人多发的不确定的神经系统表现也是本病的特点。

2.5 COL4A1/A2相关脑小血管病 胶原Ⅳ型α1链(COL4A1)相关疾病以CSVD为特征，表现类型包括脑穿通畸形、癫痫、痴呆、智障、偏头痛、卒中、视力损害(视力损失、白内障、青光眼)、肌肉功能障碍或遗传性血管病变伴肾病、动脉瘤和肌肉痉挛(Hanac)综合征[15]。该疾病的表型出现在早期，甚至在童年。COL4A1相关疾病的影像学表现为脑白质、脑孔囊肿、出血或微小出血的改变，并可能累及基底节区[16-17]。胶原Ⅳ型α2链(COL4A2)相关疾病也被认为是成人发病的CSVD，存在类似的表型，如脑孔畸形、散在白质病变、颈动脉瘤、近视、弱视、小脑和视力异常[18]。COL4A1和COL4A2分别编码胶原Ⅳ型链1和链2，构成了血管基底膜的主要组成部分[19]。COL4A1和COL4A2突变已在广泛的疾病中被报道，包括肌病、青光眼、脑血管病，肾脏、眼科、心脏和肌肉异常，统称为COL4A1和COL4A2突变相关疾病[20-21]。此外，COL4A1/COL4A2的错义突变导致罕见的家族性CSVD，表现为脑出血、腔隙性脑卒中和脑白质高信号(WMH)[17]。

该病常早发，认知功能未能达到成人水平即有可能被损害，认知障碍严重，甚至表现为智障。

2.6 Fabry病 Fabry病，又称弥漫性躯体性血管角化瘤病，是一种由于α-半乳糖苷酶A(α-GLA)功能缺陷，其代谢底物Gb3等鞘糖脂成分在血管内皮蓄积，导致皮肤、眼、肾、心脏和神经系统等全身性异常的X染色体连锁遗传性疾病[22]。Fabry病的致病基因为位于Xq22的α-GLA基因。典型病人于儿童期或青少年期以皮肤血管角质瘤、末梢感觉异常、少汗症和角膜混浊症状起病，60%～80%病人有肢端烧灼样疼痛，病人常有少汗、心律失常等自主神经功能紊乱表现[22]。皮肤血管角质瘤多位于脐周、腹股沟、臀部等部位，双侧对称，呈点状红黑色的毛细血管扩张团，伴表皮细胞增殖。可伴有肥厚型心肌病、心瓣膜病、肾小管和肾小球病变等器官受累表现。本病病人约24%可发生缺血性脑卒中，40～50岁发病，多表现为后循环缺血性卒中[21]。CSVD在此病早期即可出现，颅脑MRI可见多发性脑白质病变，特征性影像学改变为T1加权成像上的丘脑枕核呈高信号[23]。本病除对症支持治疗外，酶替代治疗可通过减少细胞内Gb3的沉积而改善病人的预后，但对脑血管病变效果未知。

2.7 视网膜血管病伴脑白质营养不良(RVCL) RVCL是由TREX 1基因突变引起的一种常染色体显性疾病[24]。RVCL通常在第4～5年出现进行性视力损害，继发于视网膜血管病，视盘新生血管，视网膜出血，黄斑水肿微动脉瘤，以及从黄斑开始的毛细血管闭塞，荧光素血管造影显示视网膜毛细血管扩张和无血管区[25]。病人后来以缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)、偏头痛、认知障碍、精神异常(如人格障碍、抑郁和焦虑)和癫痫等形式发展为神经系统特征，并在症状出现大约5～10年后逐渐进展至死亡。RVCL与多器官相关，已在一些家族病例中被报道。这些病人发生全身小血管病变，导致早期梗死和组织坏死，表现为雷诺现象、肝微结节性肝硬化、肾功能不全和骨坏死[26]。MRI上有CSVD的特征，但在大脑和小脑的深部白质(也称为假瘤)可出现增强对比度的肿块，这些肿块周围有血管源性水肿，周围结构移位，并在几个月内逐渐缩小[27]。尽管RVCL影像学特征是独一无二的，但一些早发认知障碍和卒中病人并没有在影像学上发现这些特征[28]。假性肿瘤的病理检查显示继发于闭塞性血管病变的凝固性坏死区域[24]。这些区域被水肿的白质包围，有明显的反应性星形胶质细胞增生，类似于放射性坏死。小血管常被纤维蛋白血栓阻塞，纤维壁增厚，多层内皮下基底膜明显增厚[24]。

RVCL病人认知损害常伴多发不确定的神经系统体征，此时病人一般已经经历了进行性视力下降。这与COL4A1/A2相关CSVD早发认知功能下降不同。

3 MHCVD导致认知障碍的可能机制

脑血管疾病的异质性使得阐明VCI的机制具有挑战性。识别和准确诊断VCI依赖于临床表现、神经心理测量、神经成像及病理检查。以动脉硬化和腔隙性梗死为特征的CSVD也会引起皮质和皮质下的微梗死，被认为是导致认知障碍的最有力的基础，在特定的神经元和树状突触改变的关键区域，导致执行功能障碍和其他认知缺陷。MHCVD与散发性CSVD具有共同的临床和放射学特征，并对该病的发病机制提供了重要的见解[29]。MHCVD的几种亚型的确切分子机制尚不完全清楚[4,7,30]。导致认知障碍的机制可能与血管功能障碍、防御机制减少和血管反应性紊乱有关[7]。有证据表明关键的细胞外基质(ECM)或蛋白小体(matrisome)参与了发病过程[30-31]。ECM由水、蛋白质和多糖等非细胞成分组成，通过产生胶原、弹性蛋白和层黏连蛋白等纤维蛋白为细胞成分提供支架。他也具有生物化学活性，提供有助于组织功能和稳态的信号。蛋白小体被定义为构成ECM的近300个蛋白质的集合，这些蛋白质具有蛋白质组学和生物信息学的特点[30]。CADASIL模型的一系列实验表明MHCVD破坏了蛋白小体的功能[32]。转基因CADASIL小鼠的研究发现,NOCH3突变导致细胞外NOCH3蛋白异常聚集，也导致其他蛋白小体的级联聚集，其中包括金属蛋白酶组织抑制-3(TIMP3)[33]。COL4A1/A2导致ECM组分断裂，继而使胶原蛋白分解[31]。另外干预潜在的靶点已被证明延缓了转基因CADASIL模型中的病理级联聚集[33]。这些研究提示MHCVD的不同突变可能导致CSVD共有的分子通路导致蛋白小体功能障碍。

4 MHCVD认知障碍诊断

VCI是与血管病因密切相关的认知障碍，具有不同的病理和临床表现。根据临床资料，包括病史、卒中时间、神经心理测量和神经影像学的精神疾病诊断与统计手册(DSM)标准被广泛应用于界定痴呆的存在。在DSM-Ⅳ和早期版本的DSM标准中，痴呆的诊断以记忆丧失为核心特征。然而VCI早期阶段并不一定有严重的记忆缺陷。这一不足已在最近提出的诊断小血管和主要血管认知障碍的指南中得到解决[34]，该指南集中于信息处理的速度、复杂的注意力和额叶执行功能。在这方面的另一个进展是使用MoCA作为首选的认知筛选工具。与MMSE相比，MoCA的完整版和短版本似乎都具有较好的诊断准确性[35],并且有相应量表评估执行功能障碍的各种认知域，包括处理速度、注意力和反应时间等特征。目前无通用评估量表来评估病人的认知受损情况，可根据病人年龄、VCI危险因素、康复阶段、个体或家庭的实际认知需求以及相应的医疗资源做出个体化的选择。2017年，中国卒中协会制定的《卒中后认知障碍管理专家共识》中的相应量表值得临床使用[36]。

5 MHCVD合并VCI(MHCVCI)病人管理

5.1 干预危险因素延缓VCI 目前没有明确有效的措施改善MHCVD导致的VCI，避免或延缓认知障碍程度的进一步进展至关重要，应积极控制血压、血糖、血脂。鉴于MHCVD是CSVD的一部分，在导致认知障碍的病理机制上有重叠部分，可以参考现行的干预VCI进展临床实践。如2014年一项荟萃分析指出，积极干预可改变的卒中后认知功能障碍(PSCI)危险因素应为首要选择。2016年美国心脏学会(AHA)联合美国卒中学会(ASA)发布了首部《成人卒中康复指南》。2017年我国制定了《卒中后认知障碍管理专家共识》，2019年在此共识上我国进一步明确了《卒中病人门诊就诊管理规范》。相近的管理共识为PSVI管理提供行动指南，MHCVCI可以积极借鉴这些措施。应全面系统评估病人认知障碍或痴呆的危险因素，积极治疗存在可改变的VCI危险因素，管理血压、血糖、血脂、肥胖、吸烟等可控危险因素，积极做好脑血管病的二级预防。同时积极对症治疗遗传性脑血管非VCI症状，延缓可能的病情进展，提高病人的生活质量。

5.2 MHCVCI治疗及康复 到目前为止还没有明确治疗MHCVCI的有效药物。有些证据显示，多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等促智药物对VCI有积极的影响。尽管这些药物可以在某些认知领域如执行功能方面取得显著改善，病人的不确定性因素使得临床上难以评估药物的价值。但作为治疗MHCVCI的可能方法是谨慎乐观的。PSCI的恢复有赖于受损神经细胞的修复和皮质重建[37]，首部《成人卒中康复指南》明确强调记忆与认知评估在卒中康复中的重要性，且Ⅰ类推荐(A级证据)卒中病人应进行认知功能训练[38]。目前缺少单独针对MHCVD病人认知障碍的康复锻炼，鉴于MHCVCI与PSCI有相当部分相同致病基础，MHCVCI可以参考这些康复措施，建议采用个体化的综合措施改善或延缓认知障碍的进展。

5.3 优生 MHCVD各有不同遗传特点，病人血缘家属建议行基因检测，对无临床症状的基因携带者应积极控制导致VCI的可控因素，未生育者应做好优生优育，避免患病个体的出生。

6 总结和展望

HSCVD是脑卒中的少见病因之一，但却是一组高度异质性的疾病谱系，且随着研究的不断深入，新的疾病会被发现。神经科医师应加强对包括MHCVD在内的遗传型脑血管病的认识，在诊疗过程中应始终做到详细采集病史、仔细体格检查、关注影像学检查及实验室检查结果，对于缺少典型危险因素或青年脑卒中病人，重视病人有无家族史、典型体征及影像学表现，对疑诊为MHCVD的病人给予基因检测和(或)病理检查以明确诊断，同时要关注病人认知功能水平，及时发现并干预可控制的VCI危险因素，从而提高临床诊治水平，改善病人生活质量和预后。