伊马替尼引起急性心功能不全1例报道并文献复习

范晓红 李姗姗 郑闻 陈敏敏 聂力 王春

1 临床资料

病人，男，61岁，因活动后胸闷、气短20余天入院，该病人2016年12月19日起感活动后胸闷、气短伴夜间端坐呼吸，双下肢水肿，少许咳嗽，12月29日始出现活动耐量下降，双下肢水肿，症状持续不能缓解。入院查体：体温：36.3℃，心率：89 次 /min，呼吸：20次 /min，血压：129/83 mmHg，神清，颜面部浮肿，无贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，咽不红，扁桃体无肿大。颈静脉无怒张，双侧颈动脉未闻及血管杂音，胸骨无压痛，两肺呼吸音偏低，左中肺及双肺底闻及湿啰音，心率89次/min，律齐，主动脉第一、第二听诊区可闻及舒张中晚期杂音，二尖瓣听诊区可闻及收缩期及舒张中晚期杂音，心音最强在左侧胸骨中线外1 cm处；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢中度可凹性水肿。病人2014年11月发现外周血嗜酸性细胞比例为49.9%，先令氏分类为44%，骨髓涂片示骨髓增生活跃，各阶段嗜酸性粒细胞均增多，骨髓荧光原位杂交技术（FISH）示白血病（BCR/ABL）融合基因阴性，血吸虫环卵试验阴性，排除自身免疫性疾病、慢性感染、髓系或淋巴系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多，明确诊断为“嗜酸性粒细胞增多症”，先予激素治疗效果不佳，2015年3月予甲磺酸伊马替尼100 mg每天1次（qd）治疗。有高血压病史20余年，血压最高180/110 mmHg；有弥漫性肺泡出血史，2015年3月因弥漫性肺泡出血予甲泼尼龙片24 mg qd治疗，后病情稳定后逐渐减量，至2016年12月，甲泼尼龙片4 mg qd维持治疗。有吸烟史30年。入院诊断：（1）急性心功能不全；（2）弥漫性肺泡出血；（3）嗜酸性粒细胞增多症；（4）高血压3级（高危组）。实验室检查：BNP为1470.0 pg/mL，生化全套、心肌酶、肌钙蛋白T正常。血常规正常，其中嗜酸性粒细胞比例为2.4%，嗜酸性粒细胞计数为0.23×109/L。心电图：窦性心律，心率为90次/min，左心室肥厚，ST段下移，T波低平、倒置，Ⅲ、aVF导联QS型。心脏超声示：LVEF为29%，全心腔增大，后室间隔舒张末期厚度（IVSTd）为0.86 cm，左心室舒张期内径（LVDd）为6.8 cm，左心室收缩期内径（LVDs）为 5.83 cm，左室收缩末期内径（LVPWTd）为0.88 cm，左房内径（LAD）为5.58 cm，左室舒张早期快速充盈的充盈峰（E）/舒张晚期（心房收缩）充盈的充盈峰（A）为2.48，主动脉瓣中-重度反流（主动脉环直径为2.56 cm，主动脉窦部内径为5.09 cm，升主动脉内径为3.86 cm，壁活动尚可，主动脉瓣增厚、增宽），二尖瓣和三尖瓣轻-中度反流，心功能不全，轻度肺动脉高压（40 mmHg）。2014年11月心脏超声示：射血分数（EF）为60%，左心腔增大，主动脉窦部增宽，主动脉瓣中度反流，二尖瓣、三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减退。分析病人近2年来服用伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多症，该病人心功能下降不排除与伊马替尼的使用有关，遂停用伊马替尼。予呋塞米、螺内酯利尿，减轻心脏负荷，地高辛强心，培哚普利片改善心肌重构治疗。入院第3天：病人活动后气短改善。入院第7天：无活动后胸闷气短。入院第14天复查心超：EF为38%，全心腔增大（IVSTd为0.9 cm，LVDd为6.6 cm，LVDs为 5.38 cm，LVPWTd为 0.9 cm，LAD 为 5.0 cm，E/A为2.5），主动脉瓣中度反流（主动脉环直径为2.45 cm，主动脉窦部内径为3.88 cm，壁活动减弱，主动脉增宽），二尖瓣和三尖瓣轻-中度反流，心功能不全，轻度肺动脉高压（35 mmHg）。病人症状改善出院，予地高辛、呋塞米、螺内酯、培哚普利片等治疗。2017年2月14日，病人因自行停用地高辛后又感活动后轻微气短，复查心脏彩超：EF为39%，全心腔增大（IVSTd为 0.9 cm，LVDd为 6 cm，LVDs为 4.8 cm，LAD为4.7 cm，E/A为0.64），主动脉增宽（主动脉窦部内径为5.0 cm，升主动脉内径为3.9 cm，壁活动减弱，主动脉瓣增厚），主动脉瓣中度、二尖瓣轻度、三尖瓣轻度反流，心功能不全。血常规：WBC为13.2×109/L，中性粒细胞百分率为31.8%，嗜酸性粒细胞比率为41.2%，嗜酸性粒细胞计数为5.44×109/L。心电图示：窦性心律，心率为64次/min，T波低平、倒置，左心室肥厚，房性早搏。2017年2月27日因劳累后，又感胸闷、气短。复查BNP为364.0pg/mL；WBC为12.0×109/L；嗜酸性粒细胞比率为26.9%；嗜酸性粒细胞计数为3.23×109/L。继予地高辛、呋塞米、螺内酯治疗，病人症状改善出院，继用甲泼尼龙片4 mg qd治疗。2018年7月26日病人无不适，复查心脏彩超：EF为64%，左心房稍大，左室舒张功能降低，室间隔偏厚（IVSTd为 1.27 cm，LVDd为 5 cm，LVDs为 3.3 cm，LAD为4 cm），主动脉退行性变，主动脉瓣钙化，主动脉瓣轻度返流。2019年2月22日病人无不适，心功能NYHA分级Ⅰ级，复查心脏彩超：EF为53%，左心腔、右心增大（IVSTd为1.1 cm，LVDd为6.3 cm，LVDs为4.5 cm，LAD为 4.8 cm，E/A 为0.85），主动脉扩张，主动脉瓣对合不良伴中-重度反流（主动脉瓣环直径为2.56 cm，主动脉窦部直径为5.32 cm，升主动脉内径为4.27 cm，弓部内径为3.3 cm，壁活动减弱，主动脉瓣对合不良），二尖瓣、三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减退。自2016年12月随访至今，嗜酸性粒细胞增多症控制稳定。

2 讨论

病人为中老年男性，因急性心功能不全入院。分析病人急性心衰病因：（1）病人起病前无前驱感染诱因，入院后查血常规、CRP、心肌酶及血肌钙蛋白T均正常，可排除病毒性心肌炎、心肌梗死、肺部感染等。（2）病人既往有高血压病史，2年前心超已提示左心腔增大，主动脉窦部增宽，左室舒张功能减退，EF为60%，提示轻度心功能障碍，NYHA分级Ⅰ级，但近期及入院时血压控制良好，可排除高血压。（3）病人有嗜酸性粒细胞增多症，该病可继发心脏损害并发症，可病人此次复查血嗜酸性粒细胞计数控制较好，提示嗜酸性粒细胞增多症病情控制稳定。（4）近2年来该病人口服伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多症。有报道显示，伊马替尼有导致周身水肿、充血性心力衰竭及LVEF明显下降等不良反应［1］。且本次心衰发生在口服伊马替尼22个月后，而停用伊马替尼并予以利尿强心对症处理后，病人心功能明显恢复，从心功能Ⅳ级恢复到心功能Ⅰ级，心衰发生及缓解时间与伊马替尼使用及停止时间相吻合，故该病人急性心功能下降高度怀疑与伊马替尼药物相关。

伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，部分病人服用伊马替尼后会出现严重的心脏毒性［1］。而心脏毒性早期症状隐匿，难于及时发现，发展到严重阶段则会危及生命［2］。

研究表明，约1%～2%口服甲磺酸伊马替尼的病人会发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水）。2006年，Kerkela等［1］报道了 10例既往有轻度心功能障碍（均为NYHA分级Ⅰ级）的病人，服用伊马替尼后，均于1～14个月后出现重度充血性心力衰竭和左心室功能障碍。2010年，王宁等［3］报道伊马替尼治疗100例胃肠间质瘤病人，期间也发现2例病人出现严重心动过缓和Ⅲ度房室传导阻滞。有研究发现，伊马替尼引起的心脏毒性多发生在65岁以上老年人中，且其均合并心血管危险因素［4］。而本例病人既往也有轻度心功能障碍（NYHAⅠ级）、高血压、CHD病史，这与既往报道一致。Ghias等［4］报道1例73岁男性胃肠间质瘤病人服用伊马替尼（400 mg/d）2周内出现进展性的呼吸困难，1个月后因急性心衰入住ICU，考虑为伊马替尼引起心脏毒性作用，予以停药、抗心衰治疗1个月，后给予伊马替尼100 mg/d治疗4个月，加量至400 mg/d口服，3个月后复查心功能EF值恢复至45%～50%，提示伊马替尼400 mg口服2周后引起心脏毒性作用，停药后减量使用有较好的耐受性。而本例病人服用伊马替尼100 mg 22个月后也出现心脏毒性作用，提示即使低剂量长期使用伊马替尼也有心脏损害的风险。本例病人急性心衰发生在口服伊马替尼22个月后，较目前报道的服用伊马替尼后发生心衰的时间均长。本例病人经停药、强心、利尿处理后，心功能逐渐改善，半年左右，病人心功能从Ⅳ级恢复到Ⅱ级，并且在长达2年左右的随访时间内，心功能依旧保持稳定，提示伊马替尼心功能的损害存在一定的可逆性。

目前，伊马替尼致心脏毒性作用机制尚待进一步研究。应用伊马替尼治疗时，应尤其关注患有心血管风险因素的病人，定期评估其心功能等，及早发现并治疗其可能的心脏毒性作用。