衰弱与肠道微生物

张炳山 郁志明 洪侃

人口老龄化是一个全球性问题，我国也不例外。调查发现，2018年，我国≥65岁的人口已达1.67亿，占总人口的11.9%［1］。在未来的15年，我国老年人口规模将快速攀升，高龄化进程提速，到2035年，老年人口将达到3.26亿，占22.8%。衰弱（frailty）是与人口老龄化相关的最大问题之一，严重影响老年人健康、功能状态、生活质量和预期寿命，占据大量的医疗资源［2］。肠道微生物（gut microbiota）是生活在人类肠道内与人类共生的复杂多样的微生物群，与人类的生理、代谢、疾病、衰老密切相关。多项研究表明，肠道微生物群与人类的慢性炎症、免疫功能及多种慢性疾病如高血压、DM、肿瘤、痴呆等有关［3-4］。近年来，有研究发现，肠道微生物群与衰弱关系密切［5-6］，本文就衰弱与肠道微生物群的关系进行综述。

1 衰弱的特点及意义

衰弱是指机体脆弱性或易损性增加，维持自体稳态能力降低的一种临床状态［7］。衰弱老人应对应激的脆弱性增加，从而导致发生失能、功能下降、跌倒、住院和死亡的危险增加。流行病学研究显示，65岁以上的人群中，7%的人有衰弱；而80岁以上老年人群20%存在衰弱［8］。衰弱是老年人特定的综合征，影响老年人预期寿命、健康、功能状态和生活质量，增加发生负性健康结局（诸如跌倒、合并疾病、生理和心理依赖以及死亡）的危险，影响其治疗的依从性和可行性，导致老年人对长期照护的需求增加，增加医疗费用［9］。因此，预防衰弱是一个非常重要的课题，可以减少失能发生率、照护机构的入住率、长期照护的需求和医疗及社会的花费。

2 人类肠道微生物的组成及作用

人类的肠道内存在约1013～1014个微生物，其中90%以上是拟杆菌门（Bacteriodetes）和厚壁菌门（Firmicutes）。放线菌门 （Actinobacteria）、变形杆菌门（Proteobacteria）、梭菌门（Fusobacteria）和蓝藻菌门（Cyanobacteria）也是人类肠道的主要细菌，但丰度相对较少［10］。

肠道微生物群与宿主人类共生、相互作用，通过多种方式影响人类的健康。（1）参与营养代谢：肠道微生物如粪杆菌（Faecalibacterium）和梭菌XIVa（Clostridium XIVa）等可将糖类物质发酵成能被肠道上皮细胞吸收的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸；SCFAs有影响肌肉功能和预防结肠癌等的作用［11-12］，还能被宿主吸收并参与氨基酸合成和维生素产生的过程［13］。（2）屏障作用：肠道微生物通过共生微生物定植，防止外源致病性菌种入侵［14］。（3）调节免疫：肠道微生物通过作用于补体系统、T细胞成熟的过程，影响淋巴结构的形成和诱发慢性炎症反应［15］。（4）影响宿主行为：动物实验表明，肠道微生物可影响大脑功能，从而影响动物行为［16］。

3 年龄对肠道微生物的影响及长寿老人肠道微生物的特点

人肠道微生物群在属存在着广泛的差异，可分为拟杆菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）［17］。年龄是影响肠道微生物稳态最重要的因素之一。在老年期，肠道微生物群表现为失去微生物群组成的多样性，优势物种减少，有益菌比例下降和间性厌氧菌增加［18］。

老年人生理状态和生活方式的改变会影响肠道微生物群的组成，而肠道微生物群的变化反过来又会影响老龄宿主的健康。收集意大利、韩国、中国、日本、印度等5个国家100多例百岁老人肠道微生物数据发现，尽管各国长寿老人细菌特点有所不同，但与年轻人相比，无论国籍如何，百岁老人瘤胃球菌科的生物多样性更高，厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度较高，推测维持瘤胃球菌科的生物多样性和维持厚壁菌门相对较高的丰度有可能是改善老年人衰弱的方向。

4 衰弱与肠道微生物的关系

肠道微生物除受地域、饮食结构、基因等因素影响外，多重用药、多种疾病共存亦是影响肠道微生物组成的重要因素。衰弱老人常常因听力、视力、活动能力、咀嚼能力下降，其饮食结构发生巨大变化；由于疲乏、体力活动减少、行走速度下降，肠道蠕动功能下降；由于自理能力下降，居住环境也发生巨大变化，这些改变均影响肠道微生物的组成。Marcus等［19］对178例老年受试者的粪便微生物群进行了研究，发现其粪便微生物的组成与居住地点有关。日间医院、康复中心或长期住院老人的粪便微生物群会有不同。微生物群的组成与受试者衰弱程度、共患病类型、营养状况、炎症标志物和粪便中的代谢物等指标显著相关。需长期护理的老年受试者个体微生物群的多样性明显低于社区居民。社区相关微生物群的丧失与老年人衰弱程度的增加有关，表明饮食、微生物群和健康状况之间具有相关性，饮食驱动的微生物群变化与衰老后健康下降速度有着密切的联系。Maffei等［20］发现，社区居住的成年人生物年龄的增长与胃肠功能失调有关。该研究使用34项衰弱指数（FI34）评估生物年龄，使用16S rRNA基因测序分析85例居住在社区的成年人的肠道微生物群落结构，发现在校正了年龄、性别、BMI、抗生素使用和其他混杂因素后，由瘤胃球菌属、粪芽孢菌属（Coprobacillus）和迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）组成的核心生物模块与生物年龄呈正相关。Jackson等［5］对728对女性双胞胎粪便样本的研究发现，衰弱与肠道微生物群α多样性呈负相关。Ticinesi等［21］进行了一项旨在阐明肠道微生物与多重用药、多病共存和虚弱关系的研究，发现用药数量与肠道微生物多样性呈显著负相关，随访2年发现，肠道微生物多样性低是死亡的重要预测因素。提示维持肠道微生物群的多样性，有可能是减少衰弱发生、延缓衰老的有效手段。

另一方面，老年人营养状况、肌肉含量、认知能力及精神状态均是衰弱的组分。前文已经提到，肠道微生物参与了宿主人类营养代谢，从多个方面影响老年人的营养状况。肠道微生物群与老年人叶酸、维生素D、维生素B12缺乏，低蛋白型营养不良、肌肉含量、认知能力的关系已得到了证实。需要强调的是，衰弱可能是肠道微生物群影响人类认知功能的桥梁。Verdi等［6］分析了年龄≥40岁的1551例人粪便样本的16S rRNA基因序列，并使用语言流畅量表（VF）、Deary-Liewald反应时间（DLRT）、MMSE和CANTAB配对联想学习测试量表（CANTAB-PAC）评估认知功能，发现DLRT、VF与肠道微生物群α多样性呈负相关。然而，当将衰弱作为协变量时，DLRT和肠道微生物群α多样性仍呈负相关，在排除了饮食、药物等因素的影响后，这一负性关联仍然存在。在调整了宿主衰弱状态后，DLRT仍与伯克氏菌属（Burkholderiales）的丰度呈负相关。这项研究表明，体力健康与肠道微生物群有较大的关联，强调了在认知能力研究中同时考虑体力健康差异的重要性。

5 衰弱老人的肠道微生物干预研究

鉴于肠道微生物与衰弱的密切关系，肠道微生物有可能是影响衰弱发生发展的因素之一。通过干预肠道微生物群的组成，预防肠道微生物失衡，可能是预防衰弱、减少失能的一项有效干预措施。

益生元（prebiotics）是目前应用最多的肠道微生物调节剂，在DM、肿瘤等疾病的治疗中取得了良好的效果，但在衰弱老人中的研究较少，有几项小样本研究结果显示其取得了显著的效果。2013年，Neto等［22］进行了一项评估生物补充物［含6 g低聚果糖（Frutooligossacarides），108～109CFU 乳杆菌（Lactobacillus paracasei）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）和乳酸双歧杆菌（Bifidobacteriumlactis）］对衰弱老年人的炎症标志物和身体成分影响的研究，结果显示生物补充物没有改变炎症细胞因子水平或身体成分，但对亚健康的老年人的液体平衡具有保护作用。2016年Buigues等［23］进行了一项随机双盲研究。60例65岁以上的老人被随机分为2组，一组早餐后给予益生元（菊粉混合物），另一组早餐后给予安慰剂（等量的麦芽糊精）。连续13周后，与安慰剂组相比，益生元组衰弱的发生率没有得到显著改善，但益生元显著改善了衰弱病人疲劳和握力。最近的一项安慰剂随机、双盲、对照研究发现，益生元制剂能降低老年人的虚弱指数水平，在衰弱指数较高的老人中所起的作用更大［24］。Tran 等［25］研究显示，小麦糊精、抗性淀粉、葡聚糖、可溶性玉米纤维和低半聚糖5种混合物制成的混合性益生元不能改变肠道微生物群的α或β多样性，但可增加某些细菌类群的丰度，尤其是瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、梭菌Ⅳ（Clostridium clusterⅣ）、副细菌科（Parabacteroides）和杆菌科（Phascolarctobacterium）细菌，并可降低衰弱老人趋化因子CXCL11水平，提示益生元可减轻衰弱老人的慢性炎症。以上的干预研究虽取得了令人喜悦的结果，但均为小样本、单中心的研究，干预时间较短，有待更大样本和多中心的随机双盲试验研究予以证实。

6 展望

肠道微生物与人类共生，参与了宿主生理、病理的过程，与宿主的生、老、病、死密切相关。肠道微生物受环境、饮食、年龄、基因等多方面的影响。在衰老的过程中，肠道微生物多样性下降，有益菌群丰度减少，而健康长寿的百岁老人反而可保持肠道微生物的多样性和相对高丰度的有益菌群，表明肠道微生物的改变与衰老密切相关。衰弱与肠道微生物相互影响，通过改善衰弱的程度，比如锻炼、营养支持等，有望改变肠道微生物组成，增加肠道生物群组成的多样性和抑制机会性病原体的生长。反过来，通过菌群移植和（或）有益菌或益生元的补充，有望改善老年人衰弱的状态。由于肠道微生物组成的复杂性，进一步揭示肠道微生物与衰弱的关系任重而道远。