n-3多不饱和脂肪酸对心房颤动的影响及机制

赵晓溪 薄小萍 王如兴

n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)是人体必需的脂肪酸，对细胞的代谢及功能起重要调节作用，可降低血浆三酰甘油，调节心率和血压，并可改善心肌收缩和舒张，从而降低心源性死亡的风险。n-3 PUFAs还具有潜在的抗心律失常作用，其抗心律失常作用机制一直是研究的热点。心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常，房颤的发生可导致心脏电重构和结构重构。近年来，研究表明n-3 PUFAs可影响细胞膜的理化性质，调节细胞膜通道蛋白的相互作用以及核受体和转录因子的表达，从而影响心肌细胞电生理特性，也可通过调节细胞膜离子通道功能而减轻心房电重构及结构重构，从而起直接或间接的抗房颤作用[1]。

1 n-3多不饱和脂肪酸与心律失常

格陵兰人较低的冠心病发病率引起了人们对鱼油的关注，在过去的40年里，流行病学和临床研究显示鱼油中的n-3 PUFAs具有抗氧化、抗炎和抗纤维化等作用，摄入n-3 PUFAs可预防冠状动脉疾病和心脏性猝死的发生，并具有抗心律失常的作用[2-4]。几项研究表明，n-3 PUFAs可能在降低房颤发生率方面发挥着重要作用[5-6]。n-3 PUFAs可能通过不同的电生理机制减少心律失常的发生,① 影响心肌细胞兴奋性：在易引发心律失常发生的缺血或受损细胞的体外研究中，发现n-3 PUFAs可提高动作电位刺激阈值，从而降低心肌兴奋性和减少细胞内钙离子浓度的波动[7]；② 影响心肌细胞膜理化性质：n-3 PUFAs可与膜磷脂双分子结合，改变心肌细胞膜理化性质及心肌细胞的电生理特性，从而调节心肌细胞功能，包括信号转导、蛋白转运和离子通道动力学等[8-9]；③ 影响心房肌重构：动物实验显示，n-3 PUFAs可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶的活化，降低基质金属蛋白酶活性以及连接蛋白的再分布，从而减少房颤的发生，减轻房颤介导的心房结构变化[10]；④ 影响心脏自主神经功能：n-3 PUFAs可增加心率变异性，预防恶性心律失常的发生。

2 心房颤动及其发生机制

房颤分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。房颤可导致心房结构和功能的改变即心房重构，这是心肌细胞的一种自适应调节过程，房颤时心房率加快，内向钙电流显著增加，动作电位不应期缩短；且心房肌间质受影响而导致心房肌纤维化、心房增大及超微结构受损，这些均使心房传导系统受到影响，从而使得房颤得以维持。目前还不完全清楚房颤发生的确切机制，可能是炎症、氧化应激和纤维化共同作用的结果[11]，从而导致心肌组织的离子重构、电重构和结构重构，使房颤得以维持[12]。

越来越多的证据表明，炎症过程可能通过改变心肌细胞的电活动而导致心房损伤，从而诱发房颤[13]。房颤患者的炎症标志物如C反应蛋白、HSP27、IL-6、IL-8、TNF以及中性粒细胞和淋巴细胞比例明显升高[14-15]。动物模型研究也进一步支持房颤和炎症反应的相关性，在犬的无菌性心包炎模型中，心房有大量中性粒细胞浸润，房颤发生率明显升高[16]。近年来研究发现，氧化应激在心肌细胞离子流、细胞耦联及细胞外基质中产生一定的影响，在房颤的发生发展中起着重要的作用。Kim等[17]认为心肌NADPH氧化酶和NOS功能障碍是房颤发生的重要机制，并且NADPH氧化酶的活性与心脏外科术后房颤的发生存在明显相关性。同时病理学研究表明持续性房颤患者的心房组织中氧合酶-1及3-硝基酪氨酸含量明显增加[18]。此外，房颤与心房结构有关，心房纤维化的进展是房颤结构重构的标志，也是房颤持续的基础[19]。

3 n-3多不饱和脂肪酸与心房颤动

3.1 n-3多不饱和脂肪酸和房颤的相关研究

随着人口老龄化的加剧，房颤的患病率和死亡率大幅上升，成为临床中最常见的心律失常[20]。房颤的发生机制与炎症、氧化应激、内皮功能障碍、肺静脉异位电激动、自主神经张力变化以及纤维化和缺血等相关[16]。房颤的治疗主要包括药物治疗、抗凝治疗、植入装置和消融手术等。针对房颤发生机制的非抗心律失常药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物和n-3 PUFAs等。抗心律失常药物治疗主要以心脏离子通道阻滞剂为主，通过直接改变心肌细胞电生理来抑制房颤，但其对房颤的发生作用甚微，且抗心律失常药物的不良反应大[21-22]。由于n-3 PUFAs不仅具有抗炎和抗纤维化特性，而且具有使用安全、简单和相对便宜等优势，更重要的是，n-3 PUFAs可通过改变心房结构和电生理特性影响炎症和氧化应激，从而在房颤的触发和维持过程中发挥重要作用[23]。

Mozaffarian等[24]在一项大型前瞻性、以人群为基础的队列研究中观察到，食用金枪鱼的老年人房颤发生率降低，这是n-3 PUFAs可能会降低房颤发生的第一个临床研究证据。Virtanen等[25]研究表明高浓度n-3 PUFAs可降低中年男性房颤发生风险，其中二十二碳六烯酸发挥重要作用。Nodari等[26]研究发现对于心脏电复律后复发的持续性房颤患者，n-3 PUFAs可能对其复发起到较好的预防作用。Kowey等[27]指出n-3 PUFAs对有心房重构的房颤患者具有较好的治疗作用。Wilbring等[28]研究表明n-3 PUFAs可降低冠状动脉搭桥术后房颤的发生率。

3.2 n-3多不饱和脂肪酸预防和治疗房颤的机制

n-3 PUFAs可能通过以下几种机制预防和治疗心房颤动：① 预防心肌损伤；② 抑制炎症及氧化应激反应；③ 稳定心肌细胞膜，抑制快速电压依赖的钠离子通道电流和L-型钙离子通道电流。

研究表明，n-3 PUFAs可通过抑制心房结构或电重构而减少房颤的发生和维持[29]。在快速心房刺激犬模型中，n-3 PUFAs的应用显著减少了快速起搏引起的心房有效不应期缩短；在猪动物模型研究中发现，给予n-3 PUFAs 9周后，心室肌细胞膜中n-3 PUFAs 含量显著增加，心室肌细胞动作电位时程缩短，心肌细胞钙离子电流和钠钙交换电流显著减少，细胞兴奋性降低，从而减轻心肌细胞急性电生理重构[30]。

大量的动物和临床研究表明，氧化应激及炎症反应在房颤的发病机制中起着重要作用，并且可能是房颤治疗的潜在靶点。n-3 PUFAs可抑制白细胞活性氧的生成，抑制促氧化酶磷脂酶A2，诱导抗氧化酶的生成。此外n-3 PUFAs可抑制L-型钙离子通道激活，从而减少因钙离子细胞内积累导致的自由基产生增加，因此n-3 PUFAs具有抗氧化作用。基础和临床研究表明，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可以抑制单核细胞和静脉内皮细胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF的生成及黏附分子的表达，且二十二碳六烯酸比二十碳五烯酸更能减少炎症的发生[31]，通过抑制心房肌细胞炎症反应，降低房颤的发生率。

n-3 PUFAs抗房颤的机制还与对心脏离子通道的调节作用有关，心肌细胞离子通道参与心肌细胞动作电位的形成，心房肌细胞心脏动作电位的形态和时程与房颤的发生密切相关。一项对体外培养的新生大鼠心肌细胞动作电位的研究指出，n-3 PUFAs可通过使心肌细胞膜超极化、增加动作电位除极所需电流和延长4期不应期等机制减少房颤的发生，同时也与抑制动作电位钠离子电流、L-型钙离子电流、延迟整流性钾离子电流和瞬时外向钾离子电流相关[32]。Li等[33]研究表明，二十二碳六烯酸可以通过影响人心房肌细胞中瞬时外向钾离子电流及延迟整流钾离子电流，延长人心房细胞动作电位时程，从而发挥抗房颤作用。此外，n-3 PUFAs可以调节L-型钙离子通道电流，减少肌浆网细胞质钙离子浓度的波动，从而降低细胞兴奋性，稳定静息膜电位，减慢兴奋传导速度，从而延长心房及肺静脉的有效不应期，减少房颤的发生[34]。在成年大鼠心房肌细胞中，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸对钠离子电流均有抑制作用，与二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸对钠离子通道的阻滞作用更明显，因此，可以推测n-3 PUFAs对钠离子电流的抑制作用可以减少房颤的发生和维持。

3.3 n-3多不饱和脂肪酸对房颤的预防和治疗

目前大多数研究结果表明， n-3 PUFAs具有良好的安全性且对房颤的治疗具有潜在的有益作用[35]。但也有随机对照研究及荟萃分析表明，n-3 PUFAs(鱼油)在房颤的预防及治疗方面无显著疗效。对阵发性房颤、持续性房颤和心脏外科术后房颤进行多中心、双盲随机对照临床研究显示，n-3 PUFAs在阵发性房颤的二级预防中没有任何益处；对于持续性房颤，n-3 PUFAs预处理可提高心房排空速度，降低复律后心房顿抑，提示n-3 PUFAs 可能具有降低房颤复律后血栓栓塞风险的作用[36]；对于术后房颤，由于患者手术方式、心脏基础疾病、年龄以及手术引起的炎症反应等危险因素不同，所以荟萃分析结果发现n-3 PUFAs对患者术后房颤影响不一致。部分研究表明n-3 PUFAs(鱼油)显著降低了术后房颤的发生率[37]，而OPERA大型临床研究的结果显示，鱼油对术后房颤的预防和降低复发率无益[38]。此外房颤类型不同得出的研究结果不同，其中的最主要原因是研究中存在许多方法学的差异，主要包括样本数量小、种族差异、年龄、心脏基础疾病、伴随药物使用、进入研究前的房颤时间、n-3 PUFAs的用量及二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸的比例等，其中二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸的比例可能是造成差异的原因之一。虽然二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸相似，但它们可能具有不同的生物效应及电生理作用。与二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸对减轻心房重构更有效[39]。

4 结语

目前，n-3 PUFAs的心血管保护作用一直受到密切关注。目前美国心脏协会的饮食和生活方式指南建议每周使用n-3 PUFAs(鱼油)作为补充剂，可能有利于减少心血管不良事件的发生。关于n-3 PUFAs在房颤治疗中的临床应用，许多临床研究表明n-3 PUFAs有潜在的抗房颤作用，其机制可能与n-3 PUFAs具有抗氧化作用，可减轻心房电重构和结构重构及炎症反应等相关。然而，目前相关随机临床研究结果表明，尽管n-3 PUFAs具有抗心律失常特性，但尚无预防房颤发作的依据，所以目前不建议将n-3 PUFAs作为房颤发作的预防手段使用，将来需要进一步设计更科学的研究方案以克服现有研究的局限性，从而得出可靠的研究结论。