自主神经功能调节治疗室性心律失常的临床进展

王俊 王德国

交感和副交感神经可逐搏调节心率以维持精巧平衡。这种神经调控可分为3个层次：① 脑干和脊髓；② 心外-胸内神经节；③ 心脏内源性神经系统(intrinsic cardiac nervous system，ICNS)。心脏感觉神经元将心脏信息传递到脑干和脊髓，经过复杂的多重反馈环路调节后精巧控制交感神经和副交感神经传出，以维持心脏节律和循环。心脏疾病可打破自主神经平衡而对机体造成损害，成为心律失常的致病因素。例如，心肌梗死时，梗死周边区发生局部交感神经过度芽生，促进心交感神经反应及复极化的区域异质性，成为室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)或心室颤动(ventricular fibrillation，VF)的基质[1-2]；缺血性心脏病患者星状神经节等心外神经节出现炎症和凋亡时[3-4]，可向上损伤到脑干和脊髓神经元[5]。近几十年来，基础研究已证明自主神经功能失调参与心律失常的发生，因此调节交感神经和副交感神经均可控制心律失常。本文主要回顾心律失常神经调控治疗的新方法及其临床进展。

1 电风暴的急性处理

1.1 β-肾上腺素能受体阻滞剂

交感神经过度活跃是电风暴的基本驱动因素，并且植入式心律转复除颤器(ICD)放电所致的痛苦进一步加重交感神经活跃度。因此，镇静和机械通气通常用于电风暴患者，以最大限度地减少疼痛，减轻自主神经反射功能[6]。β-肾上腺素能受体阻滞剂(β-adrenergic receptor blocker，β-ARB)可抑制交感神经兴奋，已成为指南推荐的治疗复发性VT或VF和电风暴的主要手段。目前认为，β-ARB能阻断G蛋白偶联受体，抑制心脏离子通道电流。但最新研究提示需要重新审视β-ARB抗心律失常作用的基本机制。不同β-ARB对室性心律失常发生的相对影响不完全相同，例如在抑制长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)1型和2型患者心律失常的效果上，美托洛尔差于普萘洛尔和纳多洛尔[7]。Chatzidou等[8]的研究表明，在静脉注射胺碘酮的基础上，非选择性β-ARB普萘洛尔控制心衰患者电风暴和室性心律失常的效果优于选择性β1-ARB美托洛尔。

1.2 胸段硬膜外麻醉

胸段硬膜外麻醉治疗电风暴主要是通过经皮注射局部麻醉药到T1至T5脊髓硬膜外腔，抑制左右脊髓根部的传出和传入交感神经对心脏的不良影响。一项小型临床研究显示，14例结构性心脏病患者经最佳药物治疗和导管消融治疗后仍并发难治性室性心律失常，其中12例患者出现VT风暴，2例反复发作VT；8例患者接收了胸段硬膜外麻醉，治疗后室性心律失常电风暴减少了80%[9]。

2 心脏去交感神经治疗遗传性原发性心律失常

心脏去交感神经(cardiac sympathetic denervation，CSD)最早用于治疗顽固性心绞痛，近年来开始逐渐被用于治疗难治性VT，如先天性LQTS和儿茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)[10-11]。左侧CSD和双侧CSD通常通过视频辅助胸腔镜手术进行，切除星状神经节的下半部分以及胸交感神经链的T2至T4神经节，可显著减少交感神经传入和传出信息传递。由于星状神经节的上半部分和中颈神经节在手术后保持完整，保留了一些传出交感神经支配，可减轻神经节全切术的不良反应[12]。

LQTS是目前左侧CSD治疗研究最有成效的遗传性原发性心律失常，最大的临床研究包括147例特别高风险患者： QT间期极长(平均QTc为543 ms)，48%有心脏骤停，99%有临床症状，75%给予完全剂量β-ARB治疗后仍有症状，因而接受左侧CSD手术[13]。随访8年间，患者心脏事件减少了91%；对于多次电风暴发作的患者，ICD电击减少了95%的电风暴发作。对其中51例患者进行基因分型的结果显示，左侧CSD对LQTS 1型和3型患者治疗效果更好，这与LQTS 1型突变位于IKs中的机制一致。IKs是一种对交感神经刺激特别敏感的延迟整流钾通道。因此，2013年治疗共识推荐使用左侧CSD改善那些经完全的β受体阻滞剂治疗仍有难治性晕厥和多重ICD电击的LQTS患者的生活质量。

由于CPVT患者电风暴风险特别高，ICD放电诱导疼痛应激和儿茶酚胺过度释放，从而导致VT或VF反复发作和ICD频繁放电的恶性循环[14]，因此左侧CSD可能会显著改善CPVT患者的生活质量。研究表明左侧CSD可使主要心脏事件减少89%，ICD休克降低93%，仅少数患者(11%)出现短暂性的Horner综合征[15]。

3 结构性心脏病心律失常的治疗

3.1 双侧心脏去交感神经

尽管左侧CSD治疗遗传性原发性心律失常获得成功，但用于治疗结构性心脏病(structure heart disease, SHD)心律失常的效果不佳。一项研究显示， 9例SHD患者经左侧CSD治疗后仅5例有改善，而双侧CSD对SHD患者治疗效果更好，有75%的患者室性心律失常负荷减少80%以上[9]。因此对于SHD而言，双侧心脏交感神经切除术比单独的左侧CSD更有效。Vaseghi等[16]的研究显示，双侧星状神经节协同控制左心室，对心脏复极化产生影响，双侧CSD比单一左侧CSD能更有效地抑制室性心律失常的发生。新近研究也表明，双侧CSD抑制SHD室速的作用比单独左侧CSD更强。该项研究中121例SHD患者接受单一左侧CSD(19%)或双侧CSD(81%)治疗，经过1年的随访显示，与单一左侧CSD相比，双侧CSD显著抑制难治性室速，并延长患者存活时间及无ICD放电时间[17]。

3.2 肾去交感神经

肾动脉交感神经纤维在外膜层中与动脉平行地向远侧延伸，肾去交感神经(renal sympathetic denervation，RSD)通过选择性血管造影术和导管选择性消融肾脏的交感神经支配，旨在抑制肾交感神经传入通路，从而减少肾对心脏的交感传出神经影响。RSD最初用于治疗难治性高血压，近年来探索性用于器质性心脏病的VT和VF的治疗。对猪心肌梗死模型的研究显示，RSD可显著降低VT的诱发率，并改善心脏局部的交感神经重构[18]。一项对32例接受RSD治疗的患者回顾性研究显示，相比单纯的VT消融术，联合VT消融和RSD的患者VT或VF发作、ICD放电以及抗心动过速起搏事件发生率均显著降低[19]。尽管目前尚无直接比较RSD与左侧CSD或双侧CSD治疗VT或VF效果的研究，但RSD的优点在于无须切开胸廓，无须抑制反射性交感神经激活。因此RSD有可能替代CSD治疗难治性VT或VF[20]。

3.3 脊髓刺激

脊髓刺激的解剖位置易于确定，将1～2根8极电极经胸部脊髓(T1至T3或T2至T4)硬膜外腔插入，给予阈下小电流刺激脊髓，可安全有效地治疗顽固性心绞痛和慢性疼痛，是治疗SHD室性心律失常的潜在的疗法。临床前期的心脏缺血模型显示，脊髓刺激可显著抑制缺血所致的室性心律失常[21-22]。

迄今为止，采用脊髓刺激干预室性心律失常的研究仅限于病例报道和小型临床试验。目前有2项评估脊髓刺激在心衰中作用的随机试验结果相互矛盾(SCS-HEART研究与DEFEAT-HF研究)。SCS-HEART前瞻性多中心试验研究中的入选患者均属于植入了ICD的晚期心衰(NYHA Ⅲ级)，左心室射血分数(LVEF)为20%～35%，患者接受了最佳药物治疗。将2根脊髓刺激电极植入并在T1至T3水平放电，刺激参数为24 h持续高频(50 Hz，脉冲宽度为200 μs)，结果显示脊髓刺激后17例严重症状性晚期心衰患者心衰症状明显减轻，LVEF明显改善[23]。DEFEAT-HF研究是另一项前瞻性多中心随机平行、单盲对照研究[24]，旨在观察脊髓刺激是否是治疗NYHA Ⅲ级心衰的可行疗法。该研究入选的81例心衰患者，LVEF<35%，QRS持续时间<120 ms，左心室舒张末期内径>55 mm。有66例接受手术并采用开或关随机入组，电极位置在T2至T4，刺激参数：每天刺激12 h，50 Hz，脉冲宽度200 μs 。6个月后随访结果显示，接受脊髓刺激患者的症状、心脏功能及心律失常发作与对照组并无差别[24]。上述2项研究出现截然不同的结果，原因目前尚不清楚，可能与电极植入位置及参数设置不同有关。因此，未来的研究还需要探讨不同解剖位置和刺激方案对神经激素和电生理效应的影响。

3.4 迷走神经刺激

交感神经张力增大可导致心律失常，上述神经调节治疗的主要目标是抑制交感神经功能。而副交感神经张力增大可通过维持心肌细胞之间缝隙连接，降低动作电位时程异质性，减少循环中的儿茶酚胺和炎症标志物，从而对SHD心脏产生保护作用。迷走神经刺激(vagal nerve stimulation，VNS)术首先在迷走神经植入袖带电极，然后与胸部植入的脉冲发生器连接。这一技术被广泛用于药物难治性癫痫和抑郁症，因此其长期安全性毋庸置疑。

最早的临床多中心研究为Cardiofit试验[25]，该研究纳入32例EF值显著降低的症状性心衰患者[EF为23%±8%，NYHA为Ⅱ～Ⅳ级，年龄为(56±11)岁]，在患者右侧颈迷走神经植入CardioFit系统。该项研究的刺激电流最终调节为(4.1±1.2)mA，可在刺激时显著降低心率。随访3～6个月的结果显示，VNS可显著改善NYHA心功能分级、延长6 min步行距离[从(411±76)m延长到(471±111)m]，LVEF从(22±7)%增加到(29±8)%，左心室收缩期容积也得到改善。不良反应包括咳嗽、声音嘶哑、刺激引起的疼痛等，均属于轻度，经过调节电流后不适症状消失。这一研究提供了VNS的安全性、耐受性和初步疗效数据[25]。

临床前期研究显示，VNS可降低梗死周边区复极离散度，显著降低冠状动脉缺血和再灌注以及心肌梗死愈合期动物的VT或VF发生率和诱导率[26]。通过调节VNS的频率、脉冲宽度和电流，可改变副交感神经活动[27]。VNS参数差异可以解释最近VNS治疗心衰的临床试验结果的矛盾[28-30]。例如，ANTHEM-HF研究[29]入选患者EF≤40%，80 mm>LVEDD≥50 mm，植入前已经接受临床优化的药物治疗。其中31例患者为左侧植入，29例为右侧植入，植入后有1例患者于术后3 d死于栓塞性卒中。6个月随访显示，VNS可明显改善LVEF、NYHA分级以及6 min步行距离，但对LVESV、LVESD、心率变异性、hs-CRP和NT-proBNP无显著影响。尽管右侧VNS在上述指标上略优于左侧，但差异并没有统计学意义。VNS主要不良反应包括发音困难、咳嗽及咽部疼痛。ANTHEM-HF研究后续亚组分析最重要的特征是改善患者心电生理功能，随访12个月时发现VNS可显著改善患者心率震荡、心率变异性及T波电交替(TWA)。虽然这一亚组病例数不多，却提示VNS对心衰患者的心脏电稳定具有保护作用。

众所周知，心衰患者主要死因是恶性心律失常引起的心源性猝死。虽然VNS在改善心衰心脏机械功能上没有达到预期效果，但对猝死的预防可能极具临床价值[31]。随后，ANTHEM-HF研究观察了部分患者运动后心率恢复能力，结果提示VNS可改善心率恢复能力，恢复患者的自主神经功能[32]。2018年Yamaguchi等[33]的实验结果显示，心肌梗死动物在双侧CSD后输注异丙肾上腺素期间仍可以诱导出VT，但VNS可使诱导率降低67%，表明迷走神经在交感阻断基础上仍发挥抗心律失常作用。

迷走神经刺激治疗的缺点是侵入性，可能引起诸如声音改变、植入部位不适和感染等不良反应。目前有研究探索无创性迷走神经刺激方案治疗VT或VF，如颈外迷走刺激和耳屏神经刺激。耳屏神经刺激针对耳屏迷走神经的皮肤耳廓分支，在犬心肌梗死模型中，持续每天刺激2 h、连续2个月的慢性间歇性耳屏神经刺激可降低室性心律失常的发生率，并可抑制左侧颈交感神经元活动和心脏梗死边界区神经重塑[34]。国内也有研究证实，刺激耳迷走神经可通过增加心室电稳定性并减轻由心肌梗死诱导的心室间质纤维化，从而降低清醒心肌梗死模型犬自发性室性心律失常的发生率[35]。最近一项对128例患者进行耳屏神经刺激的研究，对接受PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者进行了2 h的耳迷走神经刺激；与对照组比较，耳屏神经刺激组再灌注后24 h内VT或VF的发生率显著降低，梗死面积和炎症标志物浓度亦显著降低[36]。

综上所述，调节自主神经是治疗室性心律失常的新方向。近年来很多研究者从基础和临床两个方向探索星状神经节阻滞、脊髓麻醉、CSD支配、RSD支配、脊髓电刺激以及VSN等治疗器质性和非器质性心脏病室性心律失常的效果、安全性及其机制。相信不久的将来，相关的研究结果会为室性心律失常的临床治疗提供丰富的理论和实践依据。