VASH-2与肿瘤关系的研究进展

徐凯伦 张志华 高艳松

1.河北北方学院研究生学院，张家口，075000，中国

2.河北北方学院附属第一医院呼吸内科，张家口，075000，中国

血管生成参与肿瘤的生成及发展，是影响肿瘤发展的一项重要因素。血管生成受到2 种调节因子的影响，即促血管生成因子和血管生成抑制因子。促血管生成因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成员、血管生成素家族成员、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族成员等。血管生成抑制因子包括血管抑制因子、血管内皮抑制素、血管生成素-1 及转化生长因子-β等。Vasohibin 家族是最近发现的影响血管生成的调节因子。研究发现VASH-1 和VASH-2 具有不同的表达模式和相反的功能：VASH-1 主要存在于血管内皮细胞，抑制血管生成；VASH-2 主要存在于骨髓单核细胞中，作用于血管并促进血管生成，已在多种肿瘤组织中发现VASH-2，如胃癌、肝癌、结肠癌、腺导管腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢腺癌、子宫内膜癌等［［1］。VASH-2 在非小细胞肺癌组织中的表达程度明显高于癌旁组织，其表达程度与疾病进展和预后高度相关［2］，但仍需要大量的研究去证实VASH-2 在肺癌中的作用。对VASH-2与肿瘤的关系进行综述，探讨VASH-2 在肿瘤中的作用，为血管靶向抗癌药物的研发提供新思路。

1 VASH-2 在体内分布及分子结构特点

VASH-1 和VASH-2 广泛存在于人胚胎器官中，妊娠中期存在于内皮细胞中，妊娠中期后逐渐消退，最终仅存在于动脉血管内皮中，但在新生儿大血管内皮细胞中高度表达［3］。研究人员通过研究胃癌细胞株中VASH-1 和VASH-2 的表达发现其并不仅限于在血管内皮细胞中表达，同时也在肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）中表达［4］。Sato［5］发 现Vasohibin 家族中VASH-1 与VASH-2 是具有类似结构的蛋白衍生物，其VASH-1 与VASH-2 来源于同源的DNA 序列。VASH-1 基因位于14q24.3，含有7 个外显子，VASH-2 基因位于1q32.3，含有9 个外显子，VASH-1 与VASH-2在蛋白质一级结构中有52.5%同源氨基酸序列，但氨基酸残基数不同。VASH-1 和VASH-2 在N-末端和C-末端都存在可变区域，可变区域的差异可能导致二者功能的差异。VASH-1 主要有2 个亚型：VASH-1A的亚型365aa 和VASH-1B 的亚型204aa。VASH-1A 不抑制血管生长而VASH-1B 强烈抑制血管生长；VASH-2含有以下亚型：355aa、311aa、290aa、156aa、117aa 和104aa等，355aa 亚型已被证实主要在人脐静脉内皮细胞中表达，290aa 亚型剪接变体被证实具有抗血管生成活性［6］。

2 VASH-2 在血管生成中的作用

血管生成是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管。肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展和远处转移中起到重要作用。VASH-1 与VASH-2来源于同源的DNA序列，VASH-1抑制血管生成，VASH-2是促血管生成因子。Kimura 等［7］发现VASH-1 和VASH-2 的时空表达模式是不同的，VASH-1 存在于血管生成终止的内皮细胞中，VASH-2存在于骨髓源性单核细胞（bone marrow-derived monocytes，BMNC）作用于新生血管出芽前部促进新生血管生成，并在血管出芽前沿高度表达。VASH-2 具有与 VASH-1 截然相反的功能，共同构成抑制性血管生成调节系统的一部分。VASH-1 是血管生成的负性调节因子，在内皮细胞中表达，受到VEGF-A 和成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）的调控，抑制血管生成。VASH-2 与VASH-1 功能相反，能够促进血管生成［6］。VASH-2 主要在肿瘤细胞和CD11b阳性的单核细胞血管新生区表达，并促进血管的生成。VASH-2 基因有许多亚型，不同的亚型基因可能主导不同功能，共同调节肿瘤血管生成［5］。

3 VASH-2 与肿瘤的关系

VASH-2 主要在癌细胞中表达并促血管生成［8］。Xue 等［9-10］通过定量PCR 和Western印迹检测到VASH-2 在肝癌细胞中过表达，促进肿瘤细胞的增殖，对VASH-2 高表达模型进行VASH-2 基因敲除，发现血管内皮细胞增殖受到显著抑制。Ninomiya 等［11］对手术切除的食管鳞癌标本进行免疫染色，检测VASH-1和VASH-2 表达与肿瘤关系时，发现VASH-2 阳性的食管鳞癌病例预后很差，因为这两种调节因子缺乏典型的分泌信号序列，当它们与小血管抑制素结合蛋白（small vasohibin-binding protein，SVBP）结合时才能有效分泌，SVBP 可能增加VASH-1蛋白的溶解度，通过阻止泛素化而增强VASH-1 蛋白的稳定性，并增强VASH-2 的分泌，在肿瘤血管生成中起到重要作用［12-13］。对胃癌的研究发现VASH-2 除具有促血管生成活性外，还通过基质激活，如肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAF）扩张，及上调表皮调节素（epiregulin，EREG）和IL-11 的表达，在肿瘤进展中也发挥重 要作用［8］。VASH-2 在肿瘤及癌周组织中过量表达，促进肿瘤的复发和转移，但目前VASH-2 促进肿瘤血管生成的具体机制尚不明确。

Li 等［14］构建肝癌VASH-2 高表达模型，随后敲除该模型中VASH-2 基因，并联合抗癌药物进行治疗，发现VASH-2 可以影响顺铂的敏感性，VASH-2 过度表达的肝癌细胞具有较高的细胞存活率和较低的凋亡率，VASH-2 敲除后肝脏肿瘤生长明显受到抑制。在以小鼠为模型的胃肠道肿瘤研究中发现，在癌变早期，尤其是从腺瘤转变为腺癌之前，癌前肠道病变的血管生成模式已经发生了改变。腺瘤中VASH-2 表达上调可能引起血管结构的改变，与恶性肿瘤相似。VASH-2 促进肿瘤细胞增殖及血管生成，可作为肿瘤恶化的一项监测指标［15］。Takahashi 等［16-17］检测到小鼠卵巢癌模型中VASH-2 高表达，敲除VASH-2 基因后，发现小鼠模型中肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖及转移受到明显抑制。Tan X 等［2］在研究VASH-2 与非小细胞肺癌及阿霉素的关系时发现VASH-2 在非小细胞肺癌组织中表达程度明显高于癌旁组织，其表达程度与癌症进展和预后高度相关，并增强了阿霉素的耐药性。高表达VASH-2的肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）组织中细胞增殖、侵袭和转移能力较强，且淋巴管生成能力与肿瘤的进展及预后呈正相关［18］。

4 展望

血管生成因子和抑制因子间的平衡影响肿瘤血管的生成和发展。Vasohibin 家族成员VASH-2 能够促进血管生成，可通过调控肿瘤细胞中VASH-2 水平抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤进展的目的。因此，VASH-2可作为新型肿瘤标记物及抗血管生成药物靶点，为血管靶向抗癌药物的研发提供新思路。