脑白质高信号的研究进展

周西瑞，喻志源，骆翔

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）是表现为在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中T2加权像（T2weighted imaging，T2WI）或T2液体衰减反转恢复序列（T2fluid attenuation inversion recovery，T2FLAIR）上，双侧侧脑室周围或皮质下白质多发的点状、斑片状或融合性高信号，T1加权像（T1weighted imaging，T1WI）为等信号或稍低信号（较脑脊液信号高）。目前有多种影像手段研究WMH，比如T2FLAIR图像可用于评价WMH体积和严重程度；MRI灌注成像或正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）可用于观察到WMH区域内脑血流的灌注下降；弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）可更加详细的分析WMH中白质微结构的损伤，可提示轴突损伤；血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）可分析WMH中白质与皮质激活状态以及不同皮质区域之间连接的改变。目前的研究主要集中在WMH与整体认知功能及特定的认知功能之间的相关性，然而研究结果仍有不确切和矛盾的地方。

1 脑白质高信号的临床意义

对于老年患者，白质高信号通常被认为是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的典型影像学表现。但WMH对诊断CSVD的敏感性和特异性方面的研究尚不清楚。目前CSVD引起的WMH与多发性硬化症、其他炎症性脑疾病或代谢性脑白质营养不良症引起的WMH无法鉴别。

目前研究表明WMH体积与整体认知障碍呈正相关，而且WMH与信息处理速度和执行功能的降低明显相关，与其他认知领域也有一定相关性，WMH体积增加可预测认知能力下降、轻度认知障碍和痴呆的发生[1]。多数阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者MRI上多存在一定程度的白质高信号。WMH可以加重AD患者的认知障碍。然而，AD患者伴随WMH的确切机制仍不清楚，这些白质改变的临床意义仍需要进一步研究确定。

2 脑白质高信号的流行病学

大多数60岁以上人群影像表现都有一定程度的WMH，并且患病率随年龄增长而增加。在鹿特丹扫描研究发现，皮质下WMH的患病率每年增加0.2%，脑室周围WMH每年增加0.4%。年龄60～70岁的人群中，87%出现皮质下WMH，68%出现脑室旁WMH；在80～90岁的人群中，100%有皮质下WMH，95%有脑室周围WMH[2]。波美拉尼亚队列健康研究发现，在20～90岁的人群中均可出现WMH。此外，许多无认知障碍的年轻人在MRI上显示出一定程度的WMH。一项纵向研究表明，健康老年人随年龄增加，WMH体积增加，WMH的年体积增长从44%～372%不等[3]。在一项心血管健康研究中，28%受试者在5年间WMH评分恶化；在鹿特丹扫描研究中，39%受试者在34年间WMH评分恶化；在1项脑白质病和残疾研究中，74%受试者在31年间出现恶化；在Oregon脑老化研究中，84%受试者在91年间出现恶化。

3 脑白质高信号的危险因素

3.1 不可控危险因素

年龄、种族、性别、载脂蛋白Eε4等位基因突变可能是WMH进展的不可控危险因素。WMH在老年人中更为普遍，一些研究支持随着年龄的增长，WMH的进展更快[3]。黑人、女性和载脂蛋白Eε4等位基因的存在可能是WMH的高危因素，但无具体定论。

3.2 可控危险因素

高血压、高血脂、空腹血糖、吸烟、炎症反应、维生素B12降低和高同型半胱氨酸血症是WMH进展的可控危险因素。一项横断面分析中，血压升高与WMH的存在或严重程度密切相关。在鹿特丹扫描研究中，分别在5年和20年后，血压升高与WMH风险增加有关。研究表明，中老年血压都与WMH风险的增加有关[4,5]。Omega-3多不饱和脂肪酸与WMH低负荷相关。糖尿病和胰岛素抵抗与WMH进展无关，但空腹血糖水平与WMH进展相关[6]。内脏脂肪与WMH进展呈正相关性。吸烟、炎症因子（如：c-反应蛋白、白细胞介素-6）、维生素B12降低和高同型半胱氨酸血症都与WMH相关。

4 脑白高信号的分类及病理机制

4.1 脑白质高信号的分类

脑白质高信号分为：脑室周围白质高信（periventricular hyperintensity，PVH）和深部脑白质高信号（deep white matter hyperintensities，DWMH）。根据部位不同和神经病理底物不同，可能出现不同的危险因素，对认知障碍的影响也各异。有学者认为，PVH相关的认知障碍提示从基底前脑到皮质的胆碱能投射被破坏，其小胶质细胞水平升高，可能与血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏后的神经炎症反应有关[7]。DWMH出现在浅表白质，不与脑室相邻，呈孤立性病灶，其WMH体积与血液中脂质过氧化相关。

4.2 脑白质高信号的病理机制

脑白质高信号的确切病理机制尚不清楚。目前认为其相关机制包括：①缺血性变化。利用血管形态学和组织缺氧的特异性标志物研究缺氧现象，在WMH中发现较厚的血管壁和较大的血管周围间隙，缺氧标志物表达增加，小动脉弯曲和血管密度下降。②脱髓鞘改变。Gouw等[8]研究表明，严重WMH与髓磷脂损失相关。与点状WMH相比，广泛融合的WMH表现为更明显脱髓鞘改变。与DWMH相比，PVH明显脱髓鞘改变，具体表现为轴突损失增加，星形胶质细胞增多，小胶质细胞密度降低，少突胶质细胞减少。早期髓磷脂改变可能累及额叶，随后逐渐累及顶叶、颞叶和枕叶。③血脑屏障功能障碍。P-糖蛋白是血管完整性和血脑屏障的重要组成部分。WMH中P-糖蛋白降低，导致静脉壁同心胶原沉积，管壁增厚、狭窄，最终导致静脉功能不全，引起血脑屏障功能障碍。④小胶质细胞异常表达，WMH中小胶质细胞具有免疫激活倾向，可能参与了髓磷脂分解产物的吞噬。⑤炎症反应。外周促炎因子（如c-反应蛋白和白细胞介素-6）与WMH相关，提示其可能参与WMH中的炎症通路。其他外周促炎或抗炎细胞因子（如白细胞介素-8）在伴有广泛的WMH的AD患者中明显升高[9]。WMH的其他组织病理学机制包括脑血流自动调节改变、变应原轴突衰竭。

不同类型的WMH表现提示不同的病理改变。例如，点状WMH与髓鞘损伤、胶质增生和血管周围空间扩大有关，而广泛融合的WMH代表进展性病理改变，包括髓鞘缺失、轴突损伤和星形胶质细胞增生[10]。不同部位的WMH表现也提示不同的病理改变。例如，血流动力学受损时，分水岭区域更易发生低灌注，因此更容易发生缺血性病变。供应脑室周围和皮质下白质的动脉存在差异。较长的穿支供应脑室周围白质，较短的穿支供应皮质下白质。血流动力学受损时，脑室周围白质更易发生低灌注，导致缺血缺氧性病变。

5 脑白质高信号的防治措施

5.1 非药物干预

适当的体力活动可能使大脑WMH体积下调。一项荟萃分析表明，身体健康和活动与WMH体积减少有关，但单纯的体力活动与局部WMH无明显相关性。在老年妇女中，相比平衡和调理控制，每周2次的阻力训练可以降低WMH体积进展[11]。饮食控制可以降低WMH负荷。一项队列研究表明，食用金枪鱼/非油炸鱼和地中海饮食可使WMH负荷降低[12]。但最新的一项研究表明，地中海饮食与WMH无相关性[13]。血浆中多不饱和脂肪酸与WMH介导的执行功能明显相关。目前正在研究多不饱和脂肪酸预防WMH积累的血管认知障碍。

一项前瞻性研究，对超重的2型糖尿病老年人进行为期10年的体育活动和饮食调节干预，结果表明干预组的WMH体积明显低于对照组[14]。一项AD相关研究中，MRI表现为WMH的AD患者随机分配为复合干预组和标准治疗组，复合干预措施包括：饮食、体育活动、戒烟和针对心血管因素的药物治疗。那些随机分配到复合干预组的患者，其WMH的进展有所减少[15]。

5.2 药物干预

抗高血压治疗可降低WMH发生率。在培哚普利的保护复发性卒中研究试验中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）治疗36个月后，WMH数量和总WMH体积均有下降[16]。一项队列研究表明，临床诊断为的AD患者使用ACEI，能明显减少WMH体积[17]。一项预防痴呆的MRI亚研究表明，通过强化血管管理，基线WMH体积较大的亚组明显受益，但并未发现强化血管管理可影响WMH进展[18]。在2018年阿尔茨海默病协会国际会议上，发表了收缩压干预试验对WMH进展的结果。该试验证明强化治疗组的轻度认知障碍程度有所减轻[19]。目前正在进行试验来研究ACEI对CSVD进展（包括WMH）的影响。

在改善WMH进展方面，降血脂治疗可能无效。目前研究表明，在血管疾病风险较高的老年人中，每日服用40 mg普伐他汀进行近3年的治疗，与使用安慰剂组相比，血管风险较高的老年人WMH进展并无降低[20]。但另有研究表明，阿司匹林对WMH进展有一定影响。在减少老年人事件中的作用研究，对阿司匹林100 mg/d与安慰剂相比，随访1年观察到服用阿司匹林的老年人WMH体积减少[21]。

6 结语

综上所述，脑白质高信号在老年患者的普遍性以及其作为认知障碍发生发展的重要因素应引起临床医生的重视。现有研究显示WMH的病理机制涉及多方面，如缺血性变化、脱髓鞘改变、血脑屏障功能障碍、小胶质细胞异常表达、炎症反应等。高血压、高血脂、空腹血糖、吸烟、炎症反应、维生素B12降低和高同型半胱氨酸血症均与脑白质高信号的发生发展相关。因此，治疗这些慢性疾病以及改善生活方式成为防治脑白质高信号进展的关键。