地塞米松治疗儿童细菌性脑膜炎的研究进展

刘华子，袁天明

(浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052)

细菌性脑膜炎，也称为化脓性脑膜炎，是严重的中枢神经系统感染性疾病，威胁着儿童的生命及影响幸存患儿的生活质量。近20年来疫苗及抗生素的应用，肺炎链球菌性脑膜炎在美国的发病率从0.8/10万(1997年)下降到0.3/10万(2010年)，其死亡率也有所下降，但它仍然是6～18岁儿童和新生儿细菌性脑膜炎的主要病原体[1]。在欧洲，脑膜炎奈瑟菌是1～5岁儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌，而新生儿中，无乳链球菌、大肠埃希菌是主要致病菌[2]。细菌性脑膜炎患儿治愈后部分患者会遗留后遗症，其中最常见的后遗症是局灶性神经功能缺损、听力丧失、认知障碍和癫痫。据报道[3]，细菌性脑膜炎儿童治愈后，如果没有明显的神经系统的受累，就有长期认知缺陷的风险。地塞米松为皮质类固醇激素，在细菌性脑膜炎治疗中的应用广受关注，其主要通过减轻炎症、减轻脑水肿、降低颅内压来发挥作用。本文就地塞米松治疗细菌性脑膜炎的作用机制、使用时机及使用指针、对患儿预后的影响、不良反应、尚未解决的问题进行综述。

1 地塞米松的作用机制

细菌性脑膜炎是一种大脑和脊髓表面脑膜受到感染的严重的疾病，它的发生与炎症级联的激活、促炎及抗炎因子的产生有关。微生物促使促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)等引发放大炎症反应和促进趋化性和中性粒细胞的招募，而抗炎细胞因子(IL-10)和免疫调节细胞因子(IL-12)可以平衡这一作用[4]。抗生素的应用致使细菌的细胞膜破坏、溶解，引发了细胞因子和化学活性物质的爆发，加重了炎症反应。地塞米松减少单核细胞、树突状细胞、星型胶质细胞和中性粒细胞中促炎因子的产生，增加抗炎因子如IL-10的产生，抑制白细胞产生活性氧[5]。地塞米松还可以降低颅内压(ICP)，减轻脑水肿[6]。MURI等[7]通过肺炎链球菌脑膜炎鼠模型发现感染肺炎球菌后24 h基质金属蛋白酶9(MMP-9)mRNA表达和活性增加，而经过抗生素及地塞米松治疗后减少；联合使用非溶菌性抗生素及基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂可以减轻炎症和脑损伤。有研究[8]显示，脑脊液中MMP-9的浓度是死亡的独立预测因子，而金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP-1)的水平与后遗症的严重程度相关，但是与死亡无关。细菌性脑膜炎常伴有脑水肿，AQP4(水通道蛋白)是决定血脑屏障渗透性的主要因素，脑膜炎中约80%的水分是通过AQP4水通道进入脑实质的[9]。有研究[10]发现，在感染了肺炎链球菌的实验组鼠中联合使用地塞米松和抗生素，鼠的海马区AQP4蛋白的表达下降，研究者推测地塞米松激活PKC对于AQP4蛋白通道的磷酸化作用，抑制AQP4的mRNA的表达，从而减少AOP4的水通道功能，减轻脑水肿。总的来说，地塞米松通过减轻炎症、减轻脑水肿、降低颅内压来发挥作用。

2 地塞米松的使用指征及使用时机的选择

在急性细菌性脑膜炎患儿中，皮质类固醇可将听力损害发生率从20.4%降低到14.6%，将严重听力损害发生率从11.2%降低到7.3%。在发达国家由于缺少地塞米松不良事件发生的证据，因此综述推荐在发达国家患病儿童中使用地塞米松作为辅助用药。尽管有研究[11]显示在新生儿细菌性脑膜炎患儿中使用地塞米松会有益处，但该研究规模相对较小，而且治疗组和对照组之间在年龄、致病微生物等方面没有做好良好的匹配，所以目前缺少地塞米松对新生儿患儿预后影响的大型随机对照研究，故现不推荐在新生儿中使用地塞米松。目前在最大的随机对照试验[12-13]中，为了防止抗生素溶菌引起的炎症反应，地塞米松在第一剂抗生素使用之前或使用时已经使用了。因此，建议地塞米松在第一剂抗生素使用之前或者与抗生素同时使用。而对于已经使用了第一剂抗生素而地塞米松还没有使用这一种情况，目前还不清楚什么时候辅助使用地塞米松会有益。因为缺乏数据支持地塞米松确切的使用时间，所以2016年欧洲临床微生物与感染性疾病学会(ESCMID)建议地塞米松可以在抗生素使用之后4 h之内使用。而且只推荐在流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌性脑膜炎中使用地塞米松。对于儿童地塞米松的剂量为0.15 mg·kg-1·次-1，4 h·次-1，疗程是4 d[14]。

3 地塞米松对儿童细菌性脑膜炎预后的影响

在细菌性脑膜炎的幸存患儿中，不少留有后遗症，其中听力损害最常见，有些发育迟缓、认知障碍等。那么到底地塞米松能否减少儿童细菌性脑膜炎后遗症的发生率呢？

2015年的Cochrane系统性评价[15]显示，总的来说地塞米松显著降低了严重听力损伤、短期神经系统后遗症的发生率。相比安慰组，地塞米松可以降低死亡率，但是没有达到统计学差异，地塞米松的使用也和长期神经系统后遗症的减少无关。致病微生物亚组分析显示地塞米松可以减少流感嗜血杆菌化脓性脑膜炎所致的听力损害，而不能减少非流感嗜血杆菌化脓性脑膜炎所导致的听力损害。对于死亡这一严重的结局来说，地塞米松可以降低肺炎链球菌所致的化脓性脑膜炎的死亡率，而在脑膜炎球菌亚组中，死亡率没有显著降低，在流感嗜血杆菌亚组中，对死亡率没有影响。总体来说，地塞米松在高收入国家和低收入国家对于患者的死亡率没有显著的影响。在高收入国家，地塞米松对于听力损伤、短期神经系统后遗症有保护作用，但是在低收入国家却没有发现这一作用。

而造成这种差异的原因可能有以下几种，如临床表现的延迟、临床症状的严重程度、贫血、营养不良、抗生素的使用、是否同时存在艾滋病毒的感染以及人群之间未知的差异等[11]。由于新生儿在生理结构及生理状态的特殊性，2015年Cochrane系统性回顾[15]针对地塞米松对于新生儿化脓性脑膜炎患儿中的作用做了分析，由于目前缺乏大规模的研究，该项系统性的回顾仅收纳了2篇文献，这2篇文献显示地塞米松可以降低新生儿细菌性脑膜炎的死亡风险，其中一篇文献显示地塞米松对于患儿长期神经系统的后遗症无改善，但是由于纳入的研究太少，可能存在的偏倚大，所以Cochrane系统性回顾不建议在新生儿化脓性脑膜炎患儿中使用地塞米松作为辅助用药。李斯特菌也可见于小儿细菌性脑膜炎中，2017年法国一项全国性前瞻性研究[16]显示只有39%的患儿可以存活下来而不留有后遗症，多因素分析显示辅助使用地塞米松会显著降低患儿的生存率，所以建议在李斯特菌所致的细菌性脑膜炎中避免使用地塞米松。

4 地塞米松的不良反应

Cochrane数据库[11]指出地塞米松可能导致胃肠道出血、二次发热、持续性发热、反应性关节炎、带状疱疹病毒的感染、真菌感染等不良反应；接受地塞米松治疗患者复发性发热的比例增加(RR：1.27,95%CI：1.09～1.47)，而持续性发热的比例(RR：0.29,95%CI：0.12～0.70)降低；治疗组与对照组其他不良反应的发生率相似。地塞米松可以降低血脑屏障的通透性，从而可能减少抗生素在蛛网膜下腔的渗透，而这一作用可能对脑脊液清除病原体产生不利影响，但是地塞米松的使用不会降低脑脊液中万古霉素的浓度[17]。目前也有研究[18]显示高剂量的类固醇激素会降低万古霉素的有效率。2016年，有研究[19]在患有肺炎链球菌脑膜炎的幼鼠上做体内和体外实验，以探究地塞米松对于海马区干细胞的密度和增值能力的影响，他们发现地塞米松可降低患病大鼠海马区干细胞的密度及其增值能力。但是目前仍然需要进行临床研究来评估地塞米松对于患有肺炎链球菌化脓性脑膜炎患儿海马区细胞产生的不良影响。延迟性脑损伤的特点是临床症状好转数天后，症状突然恶化。它通常表现为癫痫、意识障碍、注意力不集中、入院第一周后发生的局灶性神经功能障碍。在2005年至2016年一项针对成人细菌性脑膜炎的回顾性分析[20]显示在120例确诊的患者中，有5例患者发生了延迟性脑损伤，而这5例患者都使用了地塞米松，此次分析地塞米松与延迟性脑损伤的发生相关。迟发性脑血栓是一种严重的少见的脑血管并发症，它常常发生在肺炎球菌性脑膜炎患者的恢复期。这一严重并发症的原因尚未完全弄清楚，部分原因可以用C5a介导的补体作用来解释，地塞米松的使用似乎会使得患者更容易患上该并发症,其中的原因目前有2种解释，一种解释是地塞米松对补体激活的初步抑制作用导致了C5a介导的迟发性脑血栓患者炎症反应的反弹作用，另一种解释是高剂量的糖皮质激素会刺激持续性凝血和血小板聚集[21]。

5 现有研究尚未解决的有关地塞米松使用的问题

目前尚未解决的有关地塞米松使用的问题有以下几个方面：1)地塞米松治疗效果最好的疗程；2)是否地塞米松是首选的皮质类固醇激素使用类型；3)抗生素使用多长时间后地塞米松使用仍然有效果；4)地塞米松治疗是否有长期的疗效；5)地塞米松在新生儿细菌性脑膜炎的治疗中是否有益。目前大部分研究中地塞米松普遍使用的疗程是4 d，若要比较2 d疗程和4 d疗程治疗效果的差别，需要大型的随机对照研究，而目前尚没有这种大型的研究来验证4 d疗程和2 d疗程治疗效果的差别。在及时使用抗生素的情况下，颅内压可以在疾病早期达到高峰，并在24～48 h后下降[22]。因此，在快速缓解病情的情况下，短于4 d的疗程可能是合适的[23]。临床疗效取决于皮质类固醇的药代动力学和药效学，目前认为地塞米松在脑脊液中有较好的渗透性和较长的半衰期，所以目前推荐地塞米松在细菌性脑膜炎中作为合适的皮质类固醇类型使用，但是由于大部分研究和临床试验使用的都是地塞米松，所以缺乏其他类型的皮质类固醇激素在细菌性脑膜炎中使用疗效的研究。2016年有一项针对地塞米松和倍氯米松对成人细菌性脑膜炎疗效的研究[23]显示，倍他米松是地塞米松的一种异构体，它有较强的抗炎作用，脑膜的穿透力及较长的半衰期，倍他米松和地塞米松这两者对于改善死亡率、后遗症方面没有很大的差异。但是目前缺少不同种皮质激素在儿童细菌性脑膜炎中应用效果的对比的研究，地塞米松仍然是在儿童细菌性脑膜炎中最被广泛使用的皮质类固醇激素。由于研究资料的缺乏，对于抗生素使用多长时间后地塞米松使用仍然有效果、地塞米松治疗是否有长期的疗效、地塞米松在新生儿细菌性脑膜炎的治疗中是否有益尚无定论。